Костные метастазы развиваются примерно у 70% пациенток с распространённым раком молочной железы (РМЖ) и ассоциированы с ограниченными терапевтическими возможностями и медианой выживаемости лишь 19–25 месяцев. Несмотря на то что агенты, нацеленные на микротрубочки (например, paclitaxel), остаются стандартной терапией, их эффективность часто ограничена химиорезистентностью, связанной, в частности, с изменённой экспрессией изотипов β-тубулина. Среди них тубулин β2a и тубулин β3 (кодируемые генами TUBB2A и TUBB3) были связаны с неблагоприятными клиническими исходами, однако их роль в костных метастазах РМЖ остаётся неясной.

Уровни экспрессии TUBB2A и TUBB3 оценивали в первичных опухолях молочной железы и костных метастазах. Повышенная экспрессия обоих генов коррелировала со сниженной выживаемостью пациенток. Иммуногистохимический анализ показал увеличение количества тубулина β2a в очагах костных метастазов по сравнению с сопоставимыми первичными опухолями молочной железы, а доля клеток с умеренной и сильной экспрессией тубулина β3 также была увеличена в костных метастазах.

Используя CRISPR/Cas9-опосредованный нокаут/нокдаун в модели костно-производных клеток MDA-MB-231, авторы обнаружили, что утрата TUBB2A или частичное истощение TUBB3 нарушали возобновление роста микротрубочек, изменяли клеточный цикл и нарушали эндосомальный транспорт, что характеризовалось увеличением перинуклеарных Rab5-позитивных везикул.

Функционально делеция любой из изоформ снижала миграцию и инвазию клеток, но усиливала адгезию, сопровождаясь повышением экспрессии интегрина β4, β5, α4, α5 и talin-1. Предварительный RNA-seq анализ указывает на обогащение путей сигнализации цитокинов и цитокиновых рецепторов, что согласуется с возможной связью между ремоделированием микротрубочек и воспалительными/секреторными программами.

В совокупности эти данные идентифицируют TUBB2A и TUBB3 как регуляторы метастатических фенотипов и потенциальные биомаркеры и терапевтические мишени при костнометастатическом раке молочной железы.