Исследователи применили интегрированный подход, объединив количественную ацетилпротеомику лизиновых остатков и транскриптомное профилирование в 10 парных образцах первичного рака желудка (РЖ) и прилежащих неопухолевых тканей. Анализ выявил 1054 гиперацетилированных белка, среди которых junction plakoglobin (JUP) оказался центральным узлом сети. Ацетилирование JUP было повышено при РЖ, несмотря на неизменные уровни общего белка и мРНК JUP.
С помощью сайт-направленного мутагенеза Lys326 (K326) идентифицирован как преобладающий функциональный сайт ацетилирования. Имитирующий ацетилирование мутант K326Q удлинял период полужизни JUP и усиливал образование колоний, миграцию, инвазию и рост ксенотрансплантатов в клеточных линиях HGC-27 и MKN-45, тогда как мутант K326R давал противоположные эффекты. EP300 и SIRT7 определены как ацетилтрансфераза и деацетилаза соответственно, контролирующие ацетилирование JUP по K326.
Механистически ацетилирование K326 способствовало ядерной колокализации и ассоциации JUP с TCF4, повышало экспрессию MYC, CCND1 и MMP7 и запускало злокачественные фенотипы, которые устранялись при сайленсинге TCF4. В 100 клинических образцах высокое ацетилирование JUP K326 ассоциировалось с продвинутой стадией опухоли и худшей выживаемостью.
Работа идентифицирует ранее неизвестную ось EP300/SIRT7-JUP(K326ac)-TCF4, превращающую JUP из белка межклеточных контактов в онкогенный транскрипционный ко-регулятор. Ацетилирование JUP по K326 может служить модификация-специфичным биомаркером и потенциальной терапевтической мишенью при раке желудка.