Светлоклеточный почечно-клеточный рак (ccRCC) составляет более 75% всех почечно-клеточных карцином и характеризуется высоким метастатическим потенциалом и резистентностью к терапии. Фибронектин-1 (FN1) — основной гликопротеин внеклеточного матрикса — гиперэкспрессирован в различных опухолях и способствует их прогрессии, однако точные молекулярные механизмы его действия при почечно-клеточном раке оставались неясными.

Авторы проанализировали экспрессию FN1 и её клиническую значимость при ccRCC, используя базу данных TCGA. FN1 был значимо повышен при ccRCC и тесно ассоциирован с метастазами в лимфатические узлы, отдалёнными метастазами и плохой общей выживаемостью.

При knockdown FN1 в клеточной линии ACHN значительно подавлялась инвазия клеток, индуцировались изменения транскриптома и снижалась экспрессия ключевых онкогенов, включая CSF2, SOX9 и LAMC2. Анализ путей выявил значимое ингибирование сигнального пути PI3K–Akt.

Интегрируя данные о FN1-взаимодействующих белках из баз BioGRID и STRING с дифференциально экспрессированными генами, исследователи идентифицировали YWHAZ — известный регулятор пути PI3K–Akt — как критический нижестоящий эффектор FN1. Экспрессия YWHAZ заметно снижалась при knockdown FN1.

Эксперименты по восстановлению функции показали, что гиперэкспрессия YWHAZ существенно восстанавливала нарушенную knockdown FN1 инвазию, но лишь умеренно и незначимо влияла на фосфорилирование Akt.

FN1 способствует инвазии клеток почечно-клеточного рака как минимум частично через YWHAZ-зависимые механизмы, с частичным вовлечением PI3K-Akt-сигнализации и вероятным участием дополнительных путей. Ось FN1/YWHAZ может служить кандидатным прогностическим маркером и потенциальной мишенью для доклинических исследований при почечно-клеточном раке.