Большинство существующих методов анализа фрагментомики бесклеточной ДНК (cfDNA) суммируют миллионы фрагментов cfDNA в агрегированные признаки на уровне образца перед классификацией, что потенциально приводит к потере информативных паттернов, заключённых в отдельных молекулах. Разработан FragMIL — фреймворк множественного обучения на уровне фрагментов-токенов (fragment-token multiple-instance learning), который представляет каждую молекулу cfDNA как обучаемый токен, интегрирующий информацию о концевых мотивах, геномной позиции и длине фрагмента, и агрегирует тысячи фрагментных токенов в показатель риска рака на уровне пациента.

FragMIL оценивался на 934 образцах из трёх публичных когорт low-coverage whole-genome sequencing (lcWGS): пан-канцерной, рака лёгкого и гепатоцеллюлярной карциномы, с использованием пяти повторных разбиений на уровне субъектов, бенчмарка из 288 конфигураций и сравнения с четырьмя установленными подходами к фрагментомике (coverage, DELFI, end motif, fragment size).

FragMIL достиг наивысших средних AUROC во всех когортах: 0.963 ± 0.009 в когорте DELFI/Cristiano 2019, 0.802 ± 0.009 в LUCAS/Mathios 2021 (рак лёгкого) и 0.910 ± 0.015 в когорте Jiang 2015 (гепатоцеллюлярная карцинома).

Кодирование концевых мотивов (end-motif encoding) обеспечило наиболее сильный самостоятельный дискриминативный сигнал. Оптимальный пул фрагментов оказался зависимым от когорты: фрагменты из регионов открытого хроматина (open chromatin region fragments) показали лучшие результаты для пан-канцерной детекции, тогда как обогащённые опухолевой ДНК фрагменты (tumor-enriched fragments) — для болезнь-специфичных когорт. Эффективность сохранялась во всех стадиях рака и типах опухолей.

Сохранение фрагментомической информации на уровне отдельных молекул улучшает детекцию рака, что подтверждает перспективность обучения на уровне фрагментов-токенов как основы для фрагментомики cfDNA следующего поколения.