Исследователи идентифицировали желудочную POU2F3+ эпителиальную популяцию как потенциальную клетку происхождения для желудочных смешанных нейроэндокринно-ненейроэндокринных новообразований (MiNEN). Методами lineage tracing и секвенирования РНК отдельных клеток установлено, что POU2F3+ клетки включают три различные субпопуляции с различающимися траекториями дифференцировки: прогениторные клетки (SOX2+SOX9+), пучковые клетки (tuft cells, POU2F3+DCLK1+) и нейроэндокринные клетки (SYP+CHGA+).
Комбинированная делеция Rb1/Trp53 и гиперэкспрессия MYC в POU2F3+ эпителиальных клетках (модель Pou2f3-CreERT; Rb1fl/fl; Trp53fl/fl; LSL-MycT58A) привела к быстрому развитию желудочных MiNEN, содержащих как нейроэндокринные, так и ненейроэндокринные очаги, воспроизводя патологию человеческих желудочных MiNEN.
Анализ активности транскрипционных факторов и пространственная транскриптомика выявили SOX2 и SOX9 как критические регуляторы, определяющие специфичность субпопуляций: SOX2 обогащен в дисплазии, SOX9 — в аденокарциноме.
Массовое секвенирование РНК показало повышенную экспрессию CXCL5 в желудочных MiNEN. Ингибирование CXCL5 уменьшало рост опухолевых органоидов и ксенографтов в мышиных моделях. Эти данные обеспечивают физиологически релевантную модель для изучения желудочных MiNEN и идентифицируют CXCL5 как потенциальную терапевтическую мишень для этого гетерогенного рака.