Дисрегуляция сигнального пути Hippo-YAP1 тесно связана с прогрессированием опухолей и развитием терапевтической резистентности, что делает его исключительно перспективной, но сложной мишенью для терапевтического воздействия. Данный обзор систематизирует механистические и трансляционные данные по трем взаимосвязанным направлениям для выяснения потенциала использования данного пути в противоопухолевой терапии.
В первую очередь рассматриваются контекст-зависимые роли сигнального пути Hippo-YAP1 в канцерогенезе, прогрессировании и метастазировании опухолей. Активация или ингибирование данного пути по-разному влияет на клеточную пролиферацию, метаболическое репрограммирование, эпителиально-мезенхимальный переход и метастатическое распространение.
Ключевые механизмы воздействия включают дифференциальное влияние на основные процессы опухолевой прогрессии в зависимости от молекулярного контекста и типа новообразования.
Суммированы современные терапевтические стратегии, направленные на сигнальный путь Hippo, с акцентом на прямое ингибирование транскрипционного комплекса YAP/TAZ-TEAD и фармакологическую модуляцию upstream регуляторов, доступных для лекарственного воздействия.
Основные подходы включают разработку селективных ингибиторов и комбинированных терапевтических схем, направленных на различные уровни регуляции сигнального пути.
Детально проанализировано, как аберрантная активация Hippo-YAP1 обусловливает резистентность к химиотерапии, лучевой терапии, таргетной терапии и иммунотерапии на множественных уровнях. Рассмотрены комбинированные терапевтические подходы, направленные на YAP/TEAD и их специфические партнерские пути.
Обсуждаются стратегии молекулярной стратификации, основанные на статусе активации Hippo-YAP1 и микроокружении опухоли. Это позволяет определить оптимальные терапевтические подходы для конкретных групп пациентов.
Данный обзор суммирует тесную связь между дисрегуляцией Hippo-YAP1 и лекарственной резистентностью и выделяет интервенционные стратегии с потенциалом служить в качестве новых терапевтических подходов. Понимание механизмов функционирования данного пути открывает перспективы для разработки персонализированных противоопухолевых стратегий.