Гипоксия опухоли связана с резистентностью к лечению и неблагоприятным исходом при раке шейки матки, однако клинически надежные методы стратификации по гипоксии остаются ограниченными. В новом исследовании разработана и валидирована генная подпись экспрессии, ассоциированная с гипоксией при раке шейки матки.
Пять клеточных линий рака шейки матки подвергались воздействию нормоксии или гипоксии в течение 24 часов, после чего использовалось RNA-секвенирование для идентификации генов, отвечающих на гипоксию. Кандидатные гены были сопоставлены с датасетом TCGA по раку шейки матки и использованы для тренировки классификатора Prediction Analysis for Microarrays.
Полученная подпись была оценена в TCGA и внешне валидирована в ретроспективной когорте Манчестера у пациентов, получавших лечение с куративной целью, с дополнительной валидацией в двух независимых публичных когортах рака шейки матки из Южной Кореи и Норвегии.
55-генная гипоксия-ассоциированная подпись была получена из генов, консистентно активируемых в гипоксических условиях. Набор генов был обогащен каноническими процессами гипоксии и метаболизма, включая клеточный ответ на гипоксию и гликолиз.
В TCGA классификация по гипоксии была ассоциирована с более низкой общей выживаемостью и оставалась независимо прогностической после поправки на клиническую стадию (HR 2.69, 95% CI 1.29-5.61, p = 0.009).
В когорте Манчестера гипоксические опухоли были ассоциированы с неблагоприятными клинико-патологическими характеристиками, включая более высокую стадию, больший размер опухоли, поражение лимфоузлов и гидронефроз. Классификация по гипоксии была связана с худшей безрецидивной и общей выживаемостью и оставалась независимо прогностической для общей выживаемости в многофакторном анализе (HR 1.95, 95% CI 1.08-3.51, p = 0.026).
Добавление подписи улучшило дискриминацию модели по сравнению с клиническими ковариатами. Внешняя валидация подтвердила худшие исходы в гипоксических опухолях в южнокорейской и норвежской когортах. В норвежской когорте 55-генная подпись Манчестера показала 71% конкордантности с независимо разработанным 6-генным классификатором гипоксии.
55-генная подпись Манчестера идентифицирует гипоксия-ассоциированный транскрипционный фенотип при раке шейки матки и консистентно ассоциирована с неблагоприятным клиническим исходом в независимых когортах. Проспективная валидация с использованием заблокированного анализа и предопределенного порога требуется перед клинической имплементацией или использованием в биомаркер-стратифицированных исследованиях.