Исследование продемонстрировало, что гиперэкспрессия ламининовой субъединицы бета-3 (LAMB3) играет критическую роль в прогрессии рака желудка через активацию нового молекулярного механизма. Была выявлена ранее неизвестная регуляторная ось LAMB3-SAMD4A-PHLPP2, которая поддерживает устойчивую активацию PI3K-Akt сигнального пути и способствует злокачественной трансформации.
Клиническая значимость LAMB3 была проанализирована с помощью биоинформатики и иммуногистохимии на тканевых микрочипах. Корреляции с клинико-патологическими параметрами оценивали с использованием критериев хи-квадрат и точного критерия Фишера. Прогностическая значимость определялась методами log-rank и многофакторного регрессионного анализа Кокса.
Функциональные исследования включали:
- CCK-8 анализы
- Формирование колоний
- Transwell анализы
- Ксенографтные модели для изучения роли LAMB3 и его нижестоящих эффекторов
Механистические исследования проводились с использованием RNA-секвенирования (RNA-seq), экспериментов с приобретением и потерей функции, RT-qPCR, иммунопреципитации РНК и вестерн-блоттинга.
LAMB3 был значительно гиперэкспрессирован при раке желудка и коррелировал с агрессивными характеристиками опухоли и неблагоприятным прогнозом. LAMB3 усиливал пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака желудка.
RNA-seq анализ идентифицировал стерильный альфа-мотив домен-содержащий белок 4A (SAMD4A) как критический нижестоящий эффектор. Подавление SAMD4A ингибировало, в то время как его восстановление спасало LAMB3-индуцированную злокачественность.
Механистически, LAMB3 активировал PI3K-Akt сигналинг через SAMD4A-опосредованную деградацию мРНК PHLPP2. Эта регуляторная ось представляет собой новый механизм поддержания онкогенных сигналов при раке желудка.
Исследование раскрывает ранее неизвестную регуляторную ось LAMB3-SAMD4A-PHLPP2, которая поддерживает активацию PI3K-Akt и управляет прогрессией рака желудка. Эти результаты открывают потенциальные возможности для прогностического и терапевтического применения, предлагая новые мишени для таргетной терапии рака желудка.