Колоректальный рак молодого возраста (EOCRC, диагноз до 50 лет) — растущая глобальная проблема с неясными механизмами агрессивности. Исследователи интегрировали семь независимых когорт single-cell RNA-seq: 473 939 высококачественных клеток от 174 пациентов (39 EOCRC, 135 AOCRC — рак среднего возраста). После Harmony-интеграции выделили девять клеточных линий; малигнизированные эпителиальные клетки охарактеризовали через инференцию копийности хромосом (CNV). Сравнили малигнантный и стромальный компартменты, провели траекторный анализ и моделирование межклеточных коммуникаций (Slingshot, CellChat, NicheNet).

EOCRC продемонстрировал глобальную перестройку опухолевой экосистемы, а не изолированные эпителиальные изменения. Малигнизированные эпителиальные клетки при EOCRC обогащены состояниями, ассоциированными с воспалением, и Cycling (S/DNA damage response). Параллельно расширены пулы пролиферирующих эндотелиоцитов и MKI67-позитивных опухоль-ассоциированных фибробластов (CAF), что указывает на стромальное ремоделирование. Анализ CNV показал: различия в геномной нестабильности между EOCRC и AOCRC объясняются главным образом распределением MSI-статуса, а не возраст-зависимыми геномными альтерациями.

Анализ межклеточных коммуникаций выявил селективное ремоделирование эпителиально-стромальных сигнальных сетей с рекуррентным вовлечением NOTCH-ассоциированных медиаторов. NicheNet приоритизировал NOTCH-лиганды (DLL4, JAG1) среди кандидатных стромальных регуляторов транскрипционных программ EOCRC. Разработанная пятигенная NOTCH-EMT панель (HEY1, ZEB1, TWIST1, VIM, FN1) ассоциирована с EOCRC-специфичной низкой выживаемостью в двух независимых когортах. In silico-пертурбация предполагает, что повышенная активность HEY1 может усиливать пролиферативное состояние, обогащённое при EOCRC.

Исследование утверждает EOCRC как мультиклеточную экосистему с координированным малигнантным, стромальным и сигнальным репрограммированием. NOTCH-сигналинг идентифицирован как потенциальный возраст-специфичный прогностический маркер, требующий функциональной валидации при EOCRC.