Устойчивость к лечению традиционно связывают с генетическими или адаптивными изменениями в опухолевых клетках. Авторы концепции из Frontiers in Oncology предлагают расширить понимание: в некоторых опухолях резистентность зависит от специфических взаимодействий между злокачественными и неопухолевыми клетками. Они вводят термин реляционная резистентность (relational resistance) — устойчивый фенотип, требующий функциональной организации определённых межклеточных связей.
Это понятие уже́, чем «резистентность, опосредованная микроокружением»: простого присутствия стромальных, иммунных или сосудистых клеток недостаточно — для реляционной резистентности требуется определённое взаимодействие, функционально вносящее вклад в неэффективность лечения.
Авторы предлагают оценивать доказательства по пяти последовательным шагам:
- Predicted edge (предсказанная связь) — взаимодействие выявлено биоинформатически или по экспрессии лиганд-рецепторных пар
- Spatial support (пространственная поддержка) — взаимодействующие клетки находятся рядом в ткани (данные пространственной транскриптомики/протеомики)
- Functional edge (функциональная связь) — взаимодействие влияет на биологическое поведение клеток
- Relational dependency (реляционная зависимость) — устойчивость к лечению зависит от этого взаимодействия (доклинические модели)
- Therapeutic vulnerability (терапевтическая уязвимость) — нарушение взаимодействия восстанавливает чувствительность к терапии (клинические данные)
Урогенитальные опухоли иллюстрируют разные позиции в этой последовательности:
Рак мочевого пузыря демонстрирует predicted edge: взаимодействие CD6–ALCAM (между иммунными и опухолевыми клетками) имеет независимую клиническую ассоциацию, но целенаправленного воздействия на него пока не проводилось.
Рак предстательной железы показывает миелоидные контуры с доклинической причинной связью и доказательством принципиальной возможности таргетирования в фазе I — более высокий уровень доказательности.
Рак почки предоставляет данные о пространственно организованных мультиклеточных программах с функциональной и доклинической поддержкой при воздействии на взаимодействие.
Авторы также вводят гипотезу реляционной памяти (relational memory): взаимодействие, индуцированное или отобранное лечением, сохраняется после терапии и влияет на ответ на последующее лечение. Это может объяснить некоторые случаи приобретённой перекрёстной резистентности.
Концепция меняет терапевтический вопрос: вместо «какие резистентные клетки присутствуют?» следует спрашивать . Это открывает путь к таргетированию не только опухолевых клеток, но и критических для устойчивости межклеточных связей в опухолевой экосистеме.