Светлоклеточный почечноклеточный рак (ccRCC) характеризуется альтерациями пути VHL-HIF, ремоделированием липидного обмена, аномальным ангиогенезом и выраженной иммунной гетерогенностью. Эти особенности создают гиперваскуляризированное, но неравномерно перфузируемое микроокружение, в котором васкулярная дисфункция, гипоксия, стромальные барьеры и клиренс миелоидными клетками определяют, становится ли клеточная гибель иммунологически продуктивной. Хотя комбинации ингибиторов контрольных точек, ингибиторы тирозинкиназ рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и ингибиторы HIF-2α улучшили исходы, первичная и приобретённая резистентность, а также дискордантные ответы между очагами остаются частыми. Общая экспрессия PD-L1, численность иммунных клеток и транскриптомные сигнатуры, связанные с клеточной гибелью, не разрешают эту гетерогенность.

Согласно современной номенклатуре, регулируемая клеточная гибель (RCD) является механистически предпочтительным общим термином; авторы сохраняют программируемую клеточную гибель (PCD) в концептуальном обозначении, поскольку оно широко используется в онкологической литературе по раку почки, требуя при этом доказательств RCD на уровне механизмов исполнения. Исследования с одноклеточным и пространственным мультиомиксным разрешением всё чаще показывают, что идентичность погибающей клетки, реализация программы гибели, доступность материала погибших клеток и реципиентные иммунные клетки функционируют как связанная локальная система.

PCD-ассоциированная иммунная ниша определяется как пространственное тканевое состояние, в котором репрезентативные, невзаимоисключающие иммунные направляющие оси могут вести гибель опухолевых клеток к кросс-презентации через cDC1 и адаптивному противоопухолевому иммунитету, к доминирующему эффероцитозу опухоль-ассоциированными макрофагами (TAM) и репарации ткани или к промежуточным смешанным состояниям.

Обзор фокусируется преимущественно на ccRCC, оценивает ферроптоз, апоптоз, пироптоз, некроптоз и PANoptosis и кратко рассматривает возникающие модальности RCD, для которых доказательства при ccRCC менее зрелые. Авторы предлагают композитные пространственные биомаркёры и комбинации, управляемые механизмами, которые связывают клеточный источник, доказательства реализации программы, иммунное направление и клинический исход. Этот подход направлен на преодоление ограничений объёмных биомаркёров и может способствовать рациональному дизайну терапевтических стратегий, превращающих клеточную гибель в иммунологически продуктивное событие.