Светлоклеточный почечно-клеточный рак (ccRCC) характеризуется выраженной метаболической перестройкой и существенным вкладом наследуемых факторов риска. Для выявления связи между герминальными вариациями и опухолевой метаболической перестройкой авторы интегрировали данные полногеномного секвенирования и транскриптомного профилирования парных образцов опухоли ccRCC и прилежащей нормальной ткани почки с результатами межпопуляционного полногеномного ассоциативного анализа (GWAS), анализа cis-eQTL, транскриптом-широкого ассоциативного анализа и fine-mapping.
LINC02068 идентифицирована как генетически регулируемый опухолевый супрессор, ассоциированный с наследуемой предрасположенностью к ccRCC. Межпопуляционный fine-mapping приоритизировал rs234043 как вероятный каузальный вариант. Аллель риска rs234043 преимущественно рекрутировал транскрипционный фактор HOXC8 и подавлял транскрипцию LINC02068. Снижение экспрессии LINC02068 способствовало развитию злокачественного фенотипа клеток и ассоциировалось с неблагоприятными клиническими исходами.
Механистически LINC02068 локализуется в митохондриях, взаимодействует с ко-шапероном DNAJA3 и способствует дестабилизации DNAJA3, тем самым ослабляя митохондриальное окислительное фосфорилирование. Эксперименты с аллель-специфическим редактированием и генетическим rescue дополнительно подтвердили функциональность регуляторной оси rs234043-HOXC8-LINC02068-DNAJA3 в прогрессировании ccRCC.
Фармакологическое ингибирование митохондриального комплекса I подавляло миграцию и пролиферацию клеток ccRCC. Полученные данные устанавливают механистическую связь между герминальной некодирующей вариацией и перестройкой митохондриального метаболизма при ccRCC и идентифицируют таргетирование окислительного фосфорилирования как потенциальный путь для персонализированной терапии.