У пациентов с эндокринно-резистентным гормон-рецептор-позитивным (HR+) HER2-негативным метастатическим раком молочной железы (МРМ) ограничены эффективные варианты лечения. Белок теплового шока 90 (HSP90) регулирует стабильность и функцию эстрогенового рецептора; его ингибирование предложено как стратегия преодоления эндокринной резистентности. Ганетеспиб — ингибитор HSP90 второго поколения с доказанной противоопухолевой активностью в доклинических моделях рака молочной железы.

В это рандомизированное исследование II фазы были включены 50 пациентов с HR+ МРМ, ранее получавших эндокринную терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:2 на фулвестрант в монорежиме (n=15) или фулвестрант с ганетеспибом (n=35). Медиана возраста составила 53 года. Фулвестрант вводился в стандартном режиме дозирования; ганетеспиб (200 мг/м²) вводился внутривенно в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичные конечные точки включали общую выживаемость и безопасность/переносимость.

Медиана ВБП была сходной между группами: 3,7 vs 3,6 месяца (log-rank p=0,79). Токсичность была выше при добавлении ганетеспиба, с существенным увеличением частоты диареи (97% vs 7%) и тошноты (63% vs 40%).

Эксплораторный геномный анализ биопсий на фоне терапии (n=13) показал, что мутации ESR1 были обогащены среди пациентов без клинической пользы, в то время как все пациенты с клинической пользой демонстрировали транскрипционный подтип Luminal A. Опухоли без клинической пользы показали обогащение пролиферативными и связанными с клеточным циклом транскрипционными программами.

Добавление ганетеспиба к фулвестранту не улучшило клинические исходы и увеличило токсичность при эндокринно-резистентном HR+ МРМ. Полученные данные поддерживают гипотезу о том, что альтерации ESR1 и пролиферативная транскрипционная активность способствуют установившейся эндокринной резистентности, ограничивая терапевтическое воздействие ингибирования HSP90 в этой клинической ситуации.