Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) и протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) относятся к наиболее летальным злокачественным новообразованиям у взрослых. Высокие дозы ацетаминофена (AAP) обладают противоопухолевой активностью при совместном применении с ингибиторами CYP2E1 для предотвращения печеночной токсичности. Однако введение высоких доз AAP сопряжено с практическими трудностями из-за ограниченной растворимости в воде, что затрудняет создание концентрированного раствора в малом объеме. Пропацетамол (PROP) — водорастворимое пролекарство AAP, клинически применяемое для анальгезии в виде внутривенной формы.

Исследование проводилось на трансплантируемых сингенных моделях ТНРМЖ и PDAC. In vivo PROP быстро конвертировался в AAP в течение нескольких минут после введения. PROP продемонстрировал усиленную эффективность в подавлении роста опухоли в обеих моделях по сравнению с немодифицированным AAP. Повышенная эффективность PROP связана с увеличенным клеточным захватом: внутриклеточные концентрации AAP были в 2,7 раза выше в течение 5 минут по сравнению с клетками, обработанными немодифицированным AAP.

PROP показал усиленную модуляцию внутриклеточной JAK/STAT-сигнализации — ключевого медиатора противоопухолевой активности ацетаминофена — как в мышиных, так и в гуманизированных моделях. Ингибирование STAT3 и STAT6 препаратом PROP приводило к модуляции поляризации макрофагов, что, вероятно, вносит вклад в его активность против ТНРМЖ и PDAC.

Хотя парентеральный путь введения является предпочтительным для PROP в противоопухолевых показаниях, также оценивались безопасность и эффективность перорального PROP в сравнении с AAP. Высокие дозы PROP продемонстрировали улучшенную безопасность при пероральном введении по сравнению с AAP в мышиной модели BALB/c с сохранением противоопухолевой активности in vivo.

Пропацетамол, пролекарство ацетаминофена, демонстрирует усиленную внутриклеточную доставку AAP и противоопухолевую активность in vivo по сравнению с немодифицированным AAP, что создает основу для исследования препарата в различных онкологических показаниях.