Aldo-keto редуктаза семейства 1 член C3 (AKR1C3) представляет собой ключевой метаболический фермент, участвующий в метаболизме арахидоновой кислоты и метаболической перепрограммации опухолей, который играет критическую роль в инициации и прогрессировании глиобластомы (ГБМ). Комплексный анализ одноклеточных и транскриптомных данных позволил охарактеризовать особенности метаболизма арахидоновой кислоты при ГБМ и идентифицировать AKR1C3 как ключевой ген данного пути.

Используя CCK8-анализы, тесты заживления ран, трансвелл-анализы и эксперименты по формированию опухолей у мышей, исследователи установили эффекты AKR1C3 на злокачественное поведение клеток. Нокдаун AKR1C3 усиливал пролиферацию, миграцию и инвазию опухолевых клеток, тогда как гиперэкспрессия AKR1C3 подавляла эти злокачественные характеристики. Эксперименты in vivo дополнительно подтвердили ингибирующий эффект AKR1C3 на прогрессирование глиомы.

Dual-luciferase репортерные анализы и ChIP-PCR эксперименты продемонстрировали, что транскрипционный фактор JUN действует как вышестоящий регулятор AKR1C3. ELISA результаты показали, что гиперэкспрессия AKR1C3 снижала клеточные уровни PGD2.

RNA-seq анализ выявил, что сигнальный путь RhoA/ROCK является нижестоящим эффектором AKR1C3, при этом экзогенное добавление PGD2 могло обращать AKR1C3-опосредованную регуляцию данного пути. Метаболизм арахидоновой кислоты тесно ассоциирован с клиническими исходами при глиоме.

Исследователи идентифицировали куркумин — природный продукт с противоопухолевой метаболической регуляторной активностью — как вышестоящий модулятор, который подавляет экспрессию JUN, тем самым активируя ось JUN/AKR1C3 и ингибируя злокачественные фенотипы в клетках ГБМ.

Полученные данные демонстрируют, что ось JUN/AKR1C3 влияет на прогрессирование глиомы через модуляцию PGD2-опосредованного RhoA/ROCK сигналинга. Это открывает новые перспективы для таргетной терапии глиобластомы через воздействие на метаболические пути арахидоновой кислоты и может служить основой для разработки новых терапевтических подходов с использованием природных соединений, таких как куркумин.