Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК) представляет собой летальное злокачественное новообразование печени, характеризующееся выраженной десмопластической стромой. Новое исследование, опубликованное в Cancer Research, демонстрирует онкогенную роль белка ARID1A — ключевого компонента комплекса SWI/SNF — в развитии ВХК.
Исследователи установили, что ARID1A стабилизирует белок NICD1, ингибируя AMPK-зависимую аутофагию и лизосомальную деградацию, тем самым поддерживая активность сигналинга Notch. Металлопротеиназа Tolloid-like 1 (TLL1), способствующая созреванию коллагена, была идентифицирована как downstream-эффектор сигналинга ARID1A/Notch.
TLL1, продуцируемый клетками ВХК, активирует звездчатые клетки печени (HSC) и таким образом стимулирует прогрессию опухоли. Соответственно, делеция TLL1 приводила к снижению инфильтрации раково-ассоциированных фибробластов, накопления коллагена и прогрессии опухоли.
Посредством виртуального скрининга библиотеки биоактивных соединений была идентифицирована акарбоза — эффективный препарат для контроля гликемии — как мощный ингибитор TLL1. Фармакологическое ингибирование TLL1 акарбозой подавляло активацию HSC, отложение коллагена и развитие опухоли.
Полученные результаты устанавливают опухоль-промотирующую ось ARID1A–Notch–TLL1 во внутрипеченочной холангиокарциноме и выявляют акарбозу как потенциальную прецизионную терапию для пациентов с ВХК, характеризующейся высокой экспрессией ARID1A. Данное открытие открывает новые возможности для таргетной терапии одного из наиболее агрессивных типов рака печени.