Таргетные конъюгаты препаратов традиционно зависят от рецептор-опосредованной интернализации и внутриклеточного транспорта для высвобождения цитотоксического агента. Это требование ограничивает спектр опухоль-ассоциированных мишеней, которые можно эффективно использовать. Wen и коллеги представили стратегию binding-to-release (BTR), в которой само взаимодействие с мишенью служит триггером для высвобождения препарата.
Авторы использовали лиганд-направленную химию для разработки phosphorus(V)-phenol exchange (PhoPEx) — технологии, эксплуатирующей близость между электрофильным линкером и нуклеофильным остатком тирозина в сайте связывания мишени для инициации целевого высвобождения препарата. Путем оптимизации фенольного скаффолда исследователи оценили 15 PhoPEx-соединений для баланса между гидролитической стабильностью и кинетикой реакции.
Для тестирования BTR-стратегии авторы выбрали fibroblast activation protein (FAP) — стромальную мишень с низкой интернализацией — в сочетании с мембранопроницаемым цитотоксическим агентом. Это привело к улучшенной экспозиции препарата в опухоли и противоопухолевой активности в доклинических моделях. BTR-стратегия была также расширена на визуализацию и другие мишени, включая PD-L1.
Хотя технология продемонстрирована преимущественно на низкомолекулярных конъюгатах, BTR представляет альтернативный подход к таргетной доставке препаратов для плохо интернализуемых мишеней, потенциально расширяя спектр опухоль-ассоциированных мишеней, доступных для таргетной терапии.