Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) — клинически и биологически гетерогенная группа опухолей, характеризующихся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, а также отсутствием гиперэкспрессии или амплификации HER2. Несмотря на расширение системного лечения за пределы химиотерапии — включение ингибиторов контрольных точек, PARP-ингибиторов у пациенток с герминальными вариантами BRCA1/2 и антитело-лекарственных конъюгатов при распространённом заболевании — терапевтическая резистентность и рецидивы остаются основными вызовами.
Опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) представляют собой многочисленную популяцию стромальных клеток, вносящих вклад в организацию и функционирование микроокружения ТНРМЖ. Вместо единой проопухолевой популяции CAF включают транскрипционно и функционально разнообразные состояния, варьирующие между опухолями, пространственными нишами и контекстами лечения. Современные данные поддерживают роль отдельных субпопуляций CAF в ремоделировании внеклеточного матрикса (ECM), паракринной сигнализации, метаболическом обмене, позиционировании иммунных клеток и адаптации к терапевтическому стрессу.
Недавние исследования на уровне одиночных клеток и пространственные анализы выявили ECM-обогащённые, воспалительные, ассоциированные с гипоксией и прогениторно-подобные состояния фибробластов, коррелирующие с различными иммунными ландшафтами и ответами на лечение. Однако многие предложенные маркеры CAF являются общими для разных состояний, номенклатура остаётся несогласованной между датасетами, а большинство CAF-направленных терапевтических стратегий поддержаны преимущественно доклиническими данными.
В обзоре систематизированы современные представления о гетерогенности CAF при ТНРМЖ, рассмотрены механизмы, посредством которых состояния фибробластов влияют на прогрессию опухоли и противоопухолевый иммунитет, критически оценён их вклад в резистентность к химио- и иммунотерапии. Особое внимание уделено разграничению механистических доказательств и ассоциативных транскриптомных находок, а также трансляционным вызовам, которые необходимо решить до внедрения CAF-основанных биомаркеров или терапий в рутинное ведение ТНРМЖ.