Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) характеризуется различными клеточными состояниями с разными программами дифференцировки и терапевтическими ответами. В дифференцированных тканях PDAC и классических моделях CD44 преимущественно локализован на базолатеральной мембране и пространственно отделён от E-кадгерина в зонах межклеточных контактов, что соответствует его роли в эпителиальной организации и взаимодействии клетка–матрикс. Напротив, низкодифференцированные ткани PDAC и базальноподобные модели демонстрировали повышенное содержание CD44, потерю E-кадгерина и перераспределение CD44 вдоль клеточной периферии.

Генетическое истощение CD44 преимущественно нарушало злокачественный фенотип в базальноподобных моделях. Механистически базальноподобные клетки продемонстрировали усиленную CD44-зависимую чувствительность к внеклеточному гиалуронану (HA), сопровождавшуюся активацией ЭМП-ассоциированной сигнализации и дестабилизацией E-кадгерина. Анализ включал генетическое истощение, транскриптомный анализ, оценку миграции и инвазии, а также ксенотрансплантатные и ортотопические модели.

Ингибирование синтеза HA с помощью 4-метилумбеллиферона (4-MU) преимущественно подавляло базальноподобные модели PDAC и усиливало чувствительность к гемцитабину, эти эффекты были подтверждены в ортотопических моделях. Результаты свидетельствуют, что функциональная активность CD44 при PDAC определяется не только уровнем экспрессии, но и клеточным контекстом и пространственной организацией. Контекст-зависимая чувствительность оси HA–CD44 может способствовать функциональной гетерогенности состояний PDAC и представляет потенциальную терапевтическую уязвимость базальноподобного PDAC.