Гормон-рецептор-позитивный/HER2-негативный (HR+/HER2−) рак молочной железы составляет большинство случаев РМЖ и остаётся высокозависимым от эндокринной терапии как на ранних, так и на распространённых стадиях. Хотя включение ингибиторов CDK4/6 существенно улучшило клинические исходы, эндокринная резистентность — первичная или вторичная — в конечном счёте ограничивает длительный контроль болезни.
Резистентность возникает через гетерогенные и эволюционирующие механизмы:
- Мутации и слияния ESR1
- Перепрограммирование транскрипционной активности ER
- Активация обходных путей PI3K/AKT/mTOR и других
- Ускользание от контроля клеточного цикла
- Эпигенетическое ремоделирование
- Метаболическая адаптация
Эти молекулярные находки всё чаще транслируются в биомаркер-ориентированные терапевтические стратегии:
- Пероральные селективные деградеры эстрогеновых рецепторов (SERD) нового поколения
- PROTAC-деградеры ER
- Ингибиторы PI3K/AKT/mTOR
- Антитело-лекарственные конъюгаты рассматриваются отдельно как антиген-направленные опции после развития эндокринной резистентности
Важно: мониторинг циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) на предмет возникающих мутаций ESR1 даёт возможность выявлять молекулярное прогрессирование до рентгенологического и поддерживать более раннюю адаптацию лечения.
Этот обзор интегрирует последние механистические и клинические данные об эндокринной резистентности при HR+/HER2− раке молочной железы, с акцентом на то, как механизмы резистентности и биомаркеры могут определять выбор препаратов, последовательность лечения и динамический мониторинг заболевания. Механизм-ориентированный подход может помочь сместить клиническое ведение от эмпирической смены лечения к более индивидуализированной, биомаркер-управляемой помощи на всём протяжении болезни.