Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDA) остается одним из наиболее агрессивных злокачественных новообразований, что обусловлено высоким метастатическим потенциалом и выраженной клеточной гетерогенностью. Новое исследование идентифицировало глутатион-S-трансферазу тета 1 (GSTT1) как ключевой регулятор популяции медленно пролиферирующих высокометастатических опухолевых клеток со стволовыми свойствами.
Используя репортерную систему с mCherry-меченым Gstt1 в метастатических мышиных клетках PDAC, исследователи обогатили популяцию Gstt1High клеток. Эти клетки демонстрировали повышенное образование опухолевых сфер и характеризовались:
- Гиперэкспрессией генов, ассоциированных со стволовыми свойствами, включая PROM1 (CD133)
- Активацией сигнальных путей Wnt и FGF
- Усиленной способностью к инициации и экспансии опухолевых сфер
В моделях PDA человека популяция CD133HighGSTT1High продемонстрировала наиболее выраженные стволовые характеристики по сравнению с другими субпопуляциями. Эта двойная позитивная популяция определяет максимальное стволовое состояние при метастатической PDA.
Критически важным открытием стала контекст-зависимая чувствительность к ингибиторам FGFR, которая наблюдалась исключительно в условиях формирования опухолевых сфер. Механистические исследования выявили:
- Корреляцию экспрессии FGFR3 с уровнями GSTT1 и CD133
- Необходимость FGF-сигналинга для поддержания стволового состояния
- Снижение уровней белка CD133 и нарушение сферообразования при подавлении GSTT1
Результаты были подтверждены в пациент-производных органоидах PDA, где коэкспрессия GSTT1 и PROM1 предсказывала:
- Усиленное образование опухолевых сфер
- Повышенный ответ на мультикиназный ингибитор Nintedanib
Исследование идентифицирует популяцию GSTT1HighCD133High как новую мишень для терапии метастатической PDA и определяет FGFR-зависимый сигнальный путь как потенциальную терапевтическую уязвимость. Эти данные открывают перспективы для разработки таргетной терапии, направленной на элиминацию опухолевых стволовых клеток при одном из наиболее резистентных типов рака.