Базальноклеточный рак кожи (БКР) — самая распространенная злокачественная опухоль, составляющая до 80% всех злокачественных опухолей кожи. Заболевание развивается из стволовых клеток воронки волосяного фолликула или межфолликулярного эпидермиса и в большинстве случаев (до 90%) обусловлено патологической активацией клеточного сигнального пути Sonic Hedgehog (SHh) вследствие спорадических или герминальных мутаций.
Во время эмбрионального развития сигнальный путь SHh активируется при соединении лиганда Sonic Hedgehog со своим рецептором Patched (PTCH), в результате происходит высвобождение внутриклеточного протеина Smoothened (SMO), который активирует семейство протеинов SUFU и GLI, индуцирующих транскрипцию генов-мишеней SHh. Реактивация сигнального пути SHh вследствие мутаций приводит к развитию БКР, медуллобластомы, рабдомиосаркомы, злокачественных опухолей ЖКТ, легкого, молочной и предстательной железы. Описаны мутации генов PTCH (11,5–66,7%), SMO (9,5–25,8%) и SUFU (4,8%).
Герминальная мутация в генах PTCH1 9q или SUFU 10q обуславливает синдром Горлина–Гольца — врожденный синдром с аутосомно-доминантным наследованием и высокой пенетрантностью, частота встречаемости 1/31000 новорожденных. Пациенты имеют 90% риск в течение жизни появления множественных очагов БКР на открытых участках кожи, при этом БКР на фоне синдрома Горлина–Гольца составляет < 1% всех случаев БКР.
Висмодегиб (GDC-0449) — малая молекула, селективно ингибирующая протеин Smoothened (SMO), блокирует передачу сигнала и препятствует неконтролируемому делению клеток. В клинических исследованиях I фазы препарат продемонстрировал частоту объективных ответов 57,6% (19 из 33 больных) при удовлетворительной переносимости.
В регистрационном исследовании II фазы ERIVANCE приняли участие 104 больных неоперабельным БКР: 71 пациент с местно-распространенным БКР (мрБКР) и 33 с метастатическим БКР (мБКР). Все получали висмодегиб 150 мг внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
Частота объективных ответов составила 60,3% при мрБКР (38 из 63; 95% ДИ 47,2–71,7) и 48,5% при мБКР (16 из 33; 95% ДИ 30,8–66,2). Полный ответ достигнут у 31,7% больных мрБКР и у 0% с мБКР. Медиана длительности ответа составила 26,2 мес. при мрБКР и 14,8 мес. при мБКР. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 12,9 мес. при мрБКР и 9,3 мес. при мБКР (12,8 мес. для всей группы). Медиана общей выживаемости при мБКР составила 33,4 мес., при мрБКР не достигнута. Медиана продолжительности терапии составила 12,9 мес. (0,7–47,8).
Через 39 мес. наблюдения 8 пациентов (8%) продолжали терапию, 69 (66%) оставались под наблюдением. Лечение прекращено у 96 больных: прогрессирование заболевания 27,9%, решение пациента 26%, нежелательные явления 21,2%.
Самые частые нежелательные явления (НЯ) всех степеней: мышечные спазмы (71,2%), алопеция (66,3%), дисгевзия (55,8%), снижение веса (51,9%), утомляемость (43,3%), тошнота (32,7%), снижение аппетита (27,9%). НЯ ≥ 3 степени отмечены у 58 пациентов (55,8%), самые частые: снижение веса (8,7%), мышечные спазмы (5,8%). Серьезные НЯ — у 36 больных (34,6%), связанные с висмодегибом — у 9 (8,7%).
У больных, получавших лечение ≥ 12 мес., чаще развивались мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение веса, утомляемость и тошнота, однако частота НЯ ≥ 3 степени была одинаковой в группах ≥ 12 мес. и < 12 мес. Риск появления новых НЯ снижался на втором году терапии. Пропущенные приемы висмодегиба не оказывали существенного влияния на эффективность.
В многоцентровом исследовании II фазы STEVIE участвовали 1119 больных мрБКР и 96 мБКР. Частота объективных ответов составила 68,5% при мрБКР и 36,9% при мБКР. Медиана продолжительности ответа достигла 23 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования — 23,3 мес. при мрБКР и 13,1 мес. при мБКР. У больных с синдромом Горлина–Гольца частота ответов составила 81,7% при мрБКР (208 пациентов) и 80% при мБКР (5 пациентов), медиана длительности ответа 28,8 и 15,1 мес. соответственно.
НЯ включали: мышечные спазмы (66,4%), алопецию (61,5%), дисгевзию (54,6%), снижение веса (40,6%), снижение аппетита (24,9%), астению (24,0%). Серьезные НЯ отмечены у 289 пациентов (23,8%).
Висмодегиб может использоваться в неоадъювантном режиме при БКР высокого риска в эстетически значимых зонах и мрБКР для уменьшения объема хирургического вмешательства, однако 12 недель терапии операбельного БКР вызывают полный лечебный патоморфоз только в 42–50% случаев.
Сонидегиб — второй ингибитор сигнального пути SHh, одобренный FDA и EMEA в 2015 году на основании исследования II фазы BOLT (230 больных мрБКР и мБКР). Частота объективных ответов составила 58% для дозы 200 мг и 45% для 800 мг. Самые частые НЯ: мышечные спазмы (54%), алопеция (53%), дисгевзия (46%), утомляемость (41%), тошнота (39%). В России сонидегиб не одобрен.
В России висмодегиб одобрен 26.09.2013 (ЛП-002252), с 2018 года включен в перечень ЖНВЛП. Препарат значительно расширил возможности терапии местно-распространенного и метастатического БКР, изменил прогноз и качество жизни больных при удовлетворительном профиле безопасности. Активно изучаются неоадъювантный/адъювантный режимы применения висмодегиба и комбинации с лучевой или иммуноонкологической терапией.