Остеосаркома — наиболее частая первичная злокачественная опухоль костей у детей и подростков, часто метастазирующая в лёгкие. Пятилетняя выживаемость после развития лёгочных метастазов составляет около 20%. Целью исследования стала оценка способности матрина (алкалоид из Sophora flavescens) подавлять лёгочное метастазирование остеосаркомы через индукцию митохондриальной дисфункции путём ингибирования пути PI3K/AKT.
На клеточных линиях 143B, U2OS и MG63 оценивались пролиферация, клоногенность и инвазия; исследовались ультраструктура митохондрий, мембранный потенциал и уровень активных форм кислорода (АФК); методом вестерн-блоттинга измерялось фосфорилирование PI3K/AKT и экспрессия белков митохондриальной динамики и апоптоза. Прямое связывание матрина с PI3K подтверждено молекулярным докингом и поверхностным плазмонным резонансом (SPR). Эксперименты с агонистом PI3K 740 Y-P проводились для валидации механизма. Эффективность тестировалась на моделях подкожных ксенографтов и лёгочных метастазов (внутривенное введение опухолевых клеток).
Матрин дозозависимо ингибировал пролиферацию, клоногенность и инвазию клеток 143B, U2OS и MG63, при этом клетки 143B оказались наиболее чувствительными. In vivo матрин подавлял рост подкожных опухолей и развитие лёгочных метастазов без очевидной органной токсичности.
Механистически матрин вызывал набухание митохондрий, разрушение крист, потерю мембранного потенциала и накопление АФК; повышал экспрессию FIS1, Bax и цитохрома c; снижал Mfn1 и Mfn2. Матрин напрямую связывался с PI3K и ингибировал фосфорилирование PI3K/AKT. Агонист PI3K 740 Y-P лишь частично обращал эти эффекты, указывая на частичную зависимость от пути PI3K/AKT.
Матрин подавляет лёгочное метастазирование остеосаркомы, таргетируя путь PI3K/AKT и индуцируя митохондриальную дисфункцию, что позволяет рассматривать его как потенциальный терапевтический агент при остеосаркоме с высоким метастатическим потенциалом.