Солидный стресс и давление жидкости, индуцированные ростом опухоли, способствуют прогрессированию и лекарственной резистентности. Однако клетки опухолевого микроокружения могут испытывать не только эндогенные физические силы, но и внешний макроскопический механический стресс — некоторые опухоли преимущественно развиваются в зонах с высокой весовой нагрузкой и очаговым давлением. В моделях подошвенной меланомы у мышей экзогенный механический стресс индуцировал разрыв ядерной оболочки в клетках меланомы и увеличивал количество LRRC15-позитивных миофибробластов.

Снижение целостности ядерной оболочки путём индуцибельной делеции Lmna также повышало генерацию LRRC15-позитивных миофибробластов. Ко-культивирование с миофибробластами способствовало разрыву ядерной оболочки в клетках меланомы в 3D-культуре, что указывает на петлю положительной обратной связи. Наряду с этим наблюдались вызванные механическим стрессом транскриптомные изменения в опухолевых и стромальных клетках, усиление метастазирования в лимфоузлы и резистентность к иммунотерапии.

Анализ образцов меланомы человека выявил стромальное ремоделирование, ассоциированное с механическим стрессом, и более высокую частоту метастазов в лимфоузлы в опухолях, возникших в механически нагруженных зонах, хотя эти признаки не были значимо связаны с общей выживаемостью. Результаты указывают, что макроскопический механический стресс может влиять на прогрессирование рака через индукцию повреждения ядерной оболочки и перестройку опухолево-стромальных взаимодействий.