Сигнальный путь RAS/MAPK — один из наиболее часто дерегулированных при злокачественных опухолях человека, преимущественно вследствие активирующих мутаций в генах RAS и BRAF в широком спектре нозологий. Недавняя клиническая валидация прямых ингибиторов RAS, долгое время считавшихся «недружественными для лекарственного воздействия» (undruggable), придала новый импульс разработкам и вернула фокус на таргетирование всего каскада RAS/MAPK. MEK — центральный узел MAPK-сигналинга — остаётся привлекательной мутационно-независимой мишенью, однако эффективность ингибиторов MEK первого поколения ограничена реактивацией пути в опухолях и таргет-специфичной внеопухолевой токсичностью.
В этом номере Cancer Research Kolitz и соавт. описывают атебиметиниб (atebimetinib) — новый ингибитор MEK, который также предотвращает RAF-опосредованное обратносвязное фосфорилирование MEK. Уникально короткий период полувыведения атебиметиниба из плазмы обеспечивает режим глубокого циклического ингибирования (deep cyclic inhibition, DCI): кратковременное, но глубокое подавление выхода сигнала MEK/ERK с полным восстановлением между введениями.
При максимально переносимой дозе атебиметиниб превзошёл биниметиниб в нескольких доклинических моделях опухолей с мутациями RAS и BRAF. Вопросы о том, является ли именно DCI или подавление фосфорилирования MEK основным драйвером расширенного терапевтического окна, а также о том, как атебиметиниб сопоставим с клиническим стандартом и другими MEK-направленными агентами, остаются открытыми. Тем не менее работа убедительно демонстрирует, что новые фармакологические подходы могут разблокировать терапевтические возможности в мишенях, давно считавшихся исчерпанными.