Резистентность остаётся главной причиной смертности от рака и традиционно рассматривается как адаптивный ответ, возникающий под действием терапевтического давления. Однако существенная часть резистентности, вероятно, формируется ещё до начала лечения — под влиянием метаболического окружения ткани, в которой возникает опухоль.

Статья выдвигает гипотезу, что хроническая метаболическая дисрегуляция служит селективным давлением на предопухолевую ткань. Гиперинсулинемия и повышенная биодоступность IGF-1 поддерживают активность сигнальных путей PI3K–AKT–mTOR и RAS–MAPK в тканях, где инсулинорезистентность сохранила митогенную чувствительность, создавая среду, благоприятную для клональной селекции.

Метаболические интермедиаты служат обязательными субстратами для хроматин-модифицирующих ферментов, связывая метаболическое состояние с эпигеномом на протяжении лет субклинической дисрегуляции, предшествующих диагнозу. В этом ландшафте гипоксия стабилизирует G9a и способствует локус-специфичному H3K9-метилированию в участках, регулирующих апоптоз и дифференцировку, тогда как статус одноуглеродного обмена и S-аденозилметионина определяет доступный пул субстрата H3K9me1.

Следствием становится повышенный апоптотический порог и обогащение эпигенетически прайминованными, апоптоз-резистентными клетками ещё до того, как опухоль становится гистологически очевидной или клинически детектируемой.

Аргумент фундаментально дарвиновский: метаболическое окружение отбирает выживших до любого терапевтического вмешательства. Клональная динамика, впоследствии приписываемая терапии, может частично отражать селекцию предсуществующей, резистентностью-прайминованной популяции.

Это предлагается не как альтернатива клональной эволюции — селекция предсуществующих клонов является её составным процессом — но как детерминанта предтерапевтической гетерогенности резистентности, на которую действует терапевтическое давление.

Существующие данные о метаболических вмешательствах противоречивы, и расхождения, по-видимому, скорее согласуются с различиями в силе вмешательства, сроках и дизайне исследований, чем с несостоятельностью предложенного механизма. Бóльшая часть подтверждающих свидетельств остаётся косвенной и происходит из разнородных экспериментальных условий.

Указаны наблюдения, которые позволили бы отличить эту модель от обратной причинности и индуцированной лечением пластичности, а также центральное непроверенное предсказание: предтерапевтическое метаболическое состояние коррелирует с исходной субклональной архитектурой, состоянием хроматина и результатом лечения.