• Монотерапия белзутифаном используется во второй линии после фронтальной иммунотерапии или в третьей линии, пациенты отмечают высокую переносимость с сохранением качества жизни
• Другие препараты для ранее леченного распространенного ПКР (аксинитиб, кабозантиниб, ниволумаб, тивозаниб) показывают ORR около 20% и mOS около 2 лет
• Клинические исследования отслеживают биомаркеры, коррелирующие с взаимодействием с мишенью, для разработки валидированных биомаркеров HIF-2α ингибирования, результаты ожидаются в ближайшие 1-3 года
Bradley A. McGregor, MD: У нас обширный опыт использования HIF-2α ингибиторов в клинических исследованиях. Когда пациенты отвечают на лечение, они сохраняют отличное качество жизни. Я назначаю монотерапию белзутифаном во второй или третьей линии пациентам с низкообъемным, индолентным висцеральным поражением без серьезных легочных сопутствующих заболеваний, поскольку их физиологический резерв позволяет перенести потенциальное прогрессирование заболевания.
Для пациента с быстро прогрессирующим, высокообъемным симптомным заболеванием, где обязателен немедленный объективный ответ, я назначаю быстродействующую TKI-комбинацию off-label во избежание первичного прогрессирования, связанного с монотерапией белзутифаном.
Karine Tawagi, MD: Я использую его во второй линии после фронтальной иммунотерапии или в третьей линии, если пациент получал фронтальный режим ипилимумаб/ниволумаб. Для большинства пациентов, получающих терапию третьей линии, которые уже испытали кумулятивную токсичность длительной фронтальной TKI-терапии, защита ежедневного качества жизни высокопереносимой монотерапией имеет первостепенное значение.
Brian Rini, MD, FASCO: Если комбинация ленватиниба и белзутифана одобрена, вы бы предпочтительно резервировали комбинацию для высокообъемного поражения и сохраняли роль монотерапии?
McGregor: Да, поскольку пациенты, которые поддерживают длительный ответ на монотерапию белзутифаном, сообщают, что это высокопереносимый режим, и я хочу сохранить это преимущество качества жизни.
Tawagi: Я согласна. Я бы ограничила комбинацию ленватиниб + белзутифан отдельными случаями высокообъемного висцерального поражения.
Rini: Если комбинация продемонстрирует четкое преимущество общей выживаемости над монотерапией?
McGregor: Если возникнет преимущество общей выживаемости, мы должны проанализировать, сколько пациентов в контрольной группе кабозантиниба успешно перешли на последующий белзутифан. Различие в выживаемости может просто отражать абсолютную необходимость получения HIF-2α ингибитора в какой-то последовательной точке их лечения, а не истинную потребность в ранней комбинированной терапии.
Rini: Существует несколько терапевтических вариантов для рефрактерного рака почки: аксинитиб, кабозантиниб, ниволумаб и тивозаниб. Объективный ответ сопоставим в диапазоне 20%: аксинитиб (19%), кабозантиниб (17%), ниволумаб (22%), тивозаниб (18%), хотя ленватиниб + эверолимус с 35% выделяется. Однако последний был только рандомизированным исследованием II фазы, тогда как другие ORR измерялись в исследованиях III фазы. Медианы общей выживаемости от всех этих вариантов также находятся в диапазоне 2 лет.
Rini: Я не использую ее для принятия клинических решений в реальной практике. Современные коммерческие анализы лишены аналитической чувствительности, необходимой для надежного отслеживания рака почки. Мы достигнем этого в ближайшие 2-3 года, когда созреют опухоль-информированные анализы нового поколения.
McGregor: Я согласен. Немногие пациенты высокого риска тестируют положительно на циркулирующую опухолевую ДНК после нефрэктомии. В то время как положительный результат несет плохой прогностический вес, многие пациенты, которые неоднократно тестируют отрицательно, все еще испытывают системный рецидив, поэтому текущая отрицательная прогностическая ценность недостаточна для отказа от адъювантной терапии.
McGregor: KIM-1 значительно повышен при раке почки и не экспрессируется здоровыми клетками почек. Глядя на 180 пациентов из исследования EPIC с ПКР, KIM-1 был повышен в банкированной плазме до 5 лет до постановки диагноза по сравнению с контролем. Данные KIM-1 развиваются и крайне интригуют, но переход исследовательского биомаркера в валидированный инструмент скрининга требует установления строгих коммерческих пороговых значений анализа, параметров чувствительности и регуляторной валидации.
Rini: Разработка клинически действенных биомаркеров при раке почки исторически была проблемой. Исследователи, оценивающие касдатифан, исключительно хорошо отслеживают снижение сывороточного эритропоэтина как прямой биомаркер взаимодействия с мишенью, поэтому у нас могут быть валидированные биомаркеры для HIF-2α ингибирования в ближайшие 1-3 года.
McGregor: Хотя у нас нет позитивного предиктивного биомаркера, у нас также нет негативного биомаркера для исключения пациентов из HIF-2α терапии. Если панель секвенирования нового поколения пациента выявляет дикий тип VHL без формальной мутации, это не означает, что они не ответят на белзутифан или касдатифан. Эти препараты одобрены для светлоклеточного ПКР независимо от статуса соматической мутации VHL.