Платиносодержащая химиотерапия в сочетании с циторедуктивной хирургией остаётся стандартом первой линии при раке яичников (РЯ), обеспечивая ранний ответ у большинства пациенток. Однако платиновая резистентность представляет серьёзное клиническое препятствие, а роль макрофагов в её формировании в микроокружении опухоли остаётся недостаточно изученной.
Исследователи культивировали клетки РЯ линии SKOV3 и моноциты THP-1, индуцируя дифференцировку последних в M2d-ассоциированные с опухолью макрофаги (M2d TAMs). С использованием лентивирусной трансфекции и пуромицинового отбора создали стабильные линии SKOV3 со сверхэкспрессией аполипопротеина E (ApoE).
На подкожных ксенографтных моделях у бестимусных мышей с совместной имплантацией опухолевых клеток и M2d-макрофагов продемонстрировали, что M2d TAMs способствуют платиновой резистентности и повышают уровень ApoE в опухоли. После введения cisplatin собирали опухолевые ткани, проводили RT-qPCR для оценки экспрессии генов, гистологическое окрашивание (HE, TUNEL), вестерн-блоттинг для детекции ApoE и белков сигнального пути PI3K/AKT/mTOR.
В ксенографтах со стабильной сверхэкспрессией ApoE индуцированный cisplatin апоптоз был значительно подавлен, что привело к снижению чувствительности к препарату платины. Этот ингибирующий эффект отсутствовал в контрольной группе с пустым вектором.
Механистически ApoE активирует сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR, противодействуя цитотоксичности cisplatin через подавление клеточной гибели и поддержание про-выживающих сигналов. Исследование раскрывает, что M2d TAMs индуцируют платиновую резистентность в клетках РЯ через экзосомы, несущие ApoE, что открывает потенциальные мишени для преодоления химиорезистентности.