Базальноклеточный рак кожи (БКРК) — наиболее распространённая форма злокачественных новообразований, на которую приходится около 80% всех случаев немеланомного рака кожи, характеризующаяся медленным ростом и редким метастазированием. Заболеваемость БКРК неуклонно растёт в России и мире, что обусловлено увеличением продолжительности жизни, старением населения и повышенным воздействием ультрафиолетового излучения.

В 2023 г. в России зарегистрировано 91 867 новых случаев немеланомных опухолей кожи (МКБ-10 С44). Стандартизованная заболеваемость составила 29,82 на 100 тыс. населения. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужчин БКРК занимал 3-е место (11,2%), у женщин — 2-е место (15,6%). Удельный вес БКРК, выявленного в запущенной стадии (III–IV), составил 16,2%. Абсолютное число умерших от рака кожи — 993 человека, стандартизованная смертность — 0,34 на 100 тыс. населения.

Анализ 3801 пациента с немеланомными опухолями кожи в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (2019–июль 2024) показал: БКРК выявлялся в 73,6% случаев, плоскоклеточный рак кожи — в 22,5%, карцинома Меркеля — 2,6%, прочие опухоли — 1,3%. Среди всех случаев БКРК у 2,8% пациентов (n=78) выявлены местнораспространённые и у 0,6% (n=16) — метастатические формы заболевания.

Современные подходы к терапии местнораспространённых форм БКРК включают мультидисциплинарный подход: хирургическое лечение, лучевую и лекарственную терапию. Тактика разрабатывается индивидуально с учётом локализации, распространённости, факторов риска, общего состояния пациента; цель вмешательства — не только излечение, но и сохранение функции вовлечённого органа при минимальном косметическом дефекте.

Таргетная терапия ингибиторами сигнального пути Hedgehog (Hh) — сонидегиб и висмодегиб — показана при неоперабельных местнораспространённых и метастатических формах БКРК. Препараты блокируют патологически активный путь Sonic Hedgehog, играющий ведущую роль в развитии и прогрессировании БКРК.

Клиническое исследование II фазы BOLT включило 230 пациентов с мрБКРК (n=194) и мБКРК (n=36), получавших сонидегиб в дозе 200 мг (n=79) или 800 мг (n=151) внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности, с наблюдением 42 мес.

По результатам централизованной оценки частота объективных ответов (ЧОО) в группе сонидегиба 200 мг составила:

• При мрБКРК: 56% (95% ДИ: 43–68)
• При мБКРК: 8% (95% ДИ: 0,2–36)

В группе 800 мг ЧОО была 46,1% (95% ДИ: 37,2–55,1) при мрБКРК и 17% (95% ДИ: 5–39) при мБКРК. Увеличение дозы не повысило эффективность, поэтому 200 мг выбрана как эффективная дозировка.

У пациентов с мрБКРК на сонидегибе 200 мг:

• Медиана продолжительности ответа: 26,1 мес. (95% ДИ: не оценена)
• Выживаемость без прогрессирования: 22,1 мес. (95% ДИ: не оценена)
• Медиана времени до ответа: 4 мес. (95% ДИ: 3,8–5,6)

Нежелательные явления на сонидегибе 200 мг включали: мышечные спазмы (54%), алопецию (53%), дисгевзию (46%), утомляемость (41%), тошноту (39%), боли в костях и мышцах (32%), диарею (32%), снижение массы тела (30%) и аппетита (23%). Более 90% были лёгкой или средней степени тяжести (1–2-й).

В сентябре 2024 г. в России зарегистрирован препарат «Одомзо» (сонидегиб) для лечения пациентов с мрБКРК, не подлежащих оперативному вмешательству или лучевой терапии.

Неинтервенционное международное пострегистрационное исследование NISSO оценило безопасность длительного применения сонидегиба у 321 пациента с мрБКРК из 46 европейских центров (май 2019 – март 2022). Пациенты получали сонидегиб 200 мг ежедневно в течение трёх лет.

Медиана продолжительности терапии составила 8,8 мес. (95% ДИ: 4,4–13,7). Большинство связанных с лечением НЯ были ≤2-й степени тяжести: мышечные спазмы (43,9%), дисгевзия (37,1%), алопеция (30,2%). После трёх месяцев терапии совокупная частота этих НЯ составила 21,8%, 16,2% и 3,7% соответственно. Только у 18,4% пациентов НЯ привели к прекращению лечения, снижение дозы или перерыв потребовались у 46,4%. Серьёзные НЯ, связанные с препаратом, развились у 4,1% пациентов.

В рамках программы расширенного доступа с мая 2024 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» проводилась оценка сонидегиба у пяти пациентов с мрБКРК. ЧОО составила 60%, средняя продолжительность терапии — 5,1 мес., 60% всех НЯ были 1–2-й степени и 20% — 3–4-й степени. Программа продемонстрировала обнадёживающие результаты по эффективности и удовлетворительную переносимость в реальной клинической практике.

Профили фармакокинетики и фармакодинамики сонидегиба отличаются от висмодегиба, что может влиять на эффективность и безопасность. По данным популяционного анализа, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) сонидегиба составил 9170 л, концентрация в коже была в 6 раз выше, чем в плазме. Сонидегиб высоко связывается с белками плазмы (>97%). У висмодегиба объём распределения невысокий (16,4–26,6 л), связывание с белками 97% с насыщаемым связыванием с альфа1-кислым гликопротеином. Сонидегиб, вероятно, более широко распределяется в коже по сравнению с висмодегибом.

Период полувыведения сонидегиба ~28 дней, равновесная концентрация достигается через ~4 мес. Висмодегиб имеет период полувыведения 12 дней, равновесная концентрация — через ~7 дней. Более длительный период полувыведения обеспечивает более длительное ингибирование мишени, но требует больше времени для достижения стабильного состояния и максимального эффекта.

Ретроспективный анализ безопасности в исследованиях BOLT и ERIVANCE показал, что у пациентов с мрБКРК на сонидегибе частота мышечных спазмов и дисгевзии всех степеней тяжести была ниже и развивалась медленнее по сравнению с висмодегибом.

1. В РФ базальноклеточный рак кожи не учитывается отдельно от других немеланомных опухолей кожи; точные показатели заболеваемости неизвестны вследствие недостаточной регистрации.

2. Анализ обращаемости в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (2019–июль 2024) показал: местнораспространённые формы БКРК — у 2,8%, метастатические — у 0,6% пациентов.

3. Цель лечения мрБКРК — удаление опухоли с минимальным повреждением тканей, хорошим косметическим эффектом, снижением осложнений и рецидивов.

4. Для максимальной эффективности и наилучших косметических результатов лечения неоперабельного мрБКРК важно тесное взаимодействие мультидисциплинарного консилиума.

5. Сонидегиб — ингибитор сигнального пути Hedgehog, зарегистрированный в РФ 05.09.2024. Эффективность и безопасность продемонстрированы в исследовании BOLT и подтверждены в реальной практике. ЧОО у пациентов с мрБКРК — 56% (95% ДИ: 43–68), медиана продолжительности ответа — 26,1 мес. (95% ДИ: не подлежит оценке), ВБП — 22,1 мес. (95% ДИ: не подлежит оценке), время до ответа — 4 мес. (95% ДИ: 3,8–5,6); >90% НЯ — лёгкой или средней степени тяжести.

6. По данным ретроспективного анализа, терапия сонидегибом характеризуется более низкой частотой мышечных спазмов и дисгевзии и более медленным их возникновением по сравнению с висмодегибом, что может объясняться различиями в фармакокинетике/фармакодинамике.

7. Российский опыт применения сонидегиба у пяти пациентов с мрБКРК продемонстрировал обнадёживающие результаты; для формирования профиля пациента критически важно расширение опыта применения.

8. Клинические рекомендации не являются нормативными актами; отсутствие препаратов в действующих рекомендациях не может быть барьером для внедрения новых противоопухолевых препаратов. Назначение возможно по решению врачебной комиссии и/или онкологического консилиума.

9. Эксперты единогласно поддержали направление предложений разработчикам клинических рекомендаций о включении сонидегиба в дополнение к другим ингибиторам Hedgehog в обновлённые клинические рекомендации по базальноклеточному раку кожи (С44) для расширения возможностей терапии пациентов с местнораспространёнными формами БКРК.