Гомозиготная делеция MTAP — одна из наиболее частых соматических аберраций числа копий генов при раке — создаёт контекст синтетической летальной уязвимости. Потеря MTAP ведёт к накоплению MTA (метилтиоаденозина), который частично ингибирует PRMT5 (protein arginine methyltransferase 5) и индуцирует зависимость опухолевых клеток от остаточной активности PRMT5 — зависимость, которую можно фармакологически эксплуатировать.

Первое поколение неселективных ингибиторов PRMT5 было ограничено гематологической токсичностью и сниженной активностью в MTA-богатом окружении. Ингибиторы второго поколения — MTA-кооперативные — преодолевают эти ограничения, избирательно стабилизируя неактивный комплекс PRMT5–MTA, что обеспечивает опухолевую селективность.

Ранние клинические данные по MTA-кооперативным ингибиторам PRMT5 продемонстрировали обнадёживающие сигналы эффективности с приемлемым профилем безопасности в ранних фазах испытаний, установив клинический proof-of-concept. Различные агенты перешли к следующим этапам клинической разработки как в монотерапии, так и в комбинациях.

Обсуждаются вызовы биомаркерной диагностики, критичной для отбора пациентов, включая ограничения различных методов, а также формирующиеся механизмы резистентности к ингибиторам PRMT5. Приоритетами следующих фаз развития ингибиции PRMT5 определены стандартизация молекулярного тестирования, интеграция фармакодинамических конечных точек и проспективная характеристика резистентности.