Глиобластома (GBM) — наиболее частая и летальная первичная опухоль головного мозга у взрослых, характеризующаяся диффузным инфильтративным ростом, специфическими онкогенными альтерациями и супрессивным опухолевым микроокружением (TIME). Однако существующие сингенные мышиные модели глиомы не полностью воспроизводят эти характеристики, ограничивая доклиническую разработку новых терапий. Авторы создали мышиные модели GBM с пациент-специфичными мутациями, демонстрирующие поразительное сходство с заболеванием человека.

Используя мозаичный анализ с двойной рекомбиназной кассетной заменой (MADR) и CRISPR-Cas9, были сгенерированы аутохтонные опухолевые модели с однокопийным соматическим трансгенезом мышиного варианта III рецептора эпидермального фактора роста (mEGFRvIII) и инактивирующими мутациями, часто встречающимися в GBM. Модель с отсутствием Pten и Cdkn2a (mEGFRvIII-PC) характеризовалась гистопатологическим анализом, функциональными тестами и секвенированием РНК единичных клеток.

Опухоли развивались как диффузные инфильтративные очаги с нечёткими границами и некротическим ядром. Опухолевое микроокружение преимущественно состояло из микроглии при минимальной лимфоцитарной инфильтрации, воспроизводя опухоли пациентов. Эти опухоли демонстрировали интринсическую резистентность к блокаде иммунных контрольных точек, потенциально обусловленную слабой презентацией антигенов миелоидными клетками и недостаточным праймингом Т-клеток.

Клетки mEGFRvIII-PC показали максимальную резистентность к антиген-специфической Т-клеточной цитотоксичности и одновременно способствовали истощению Т-клеток. Стимуляция мышиным интерфероном-γ (mIFN-γ) вызывала более выраженный ответ in vitro с усиленной экспрессией PD-L1 относительно MHC-I.

Полученные данные демонстрируют улучшенную точность модели mEGFRvIII-PC в воспроизведении опухолей пациентов и поддерживают её использование в разработке и отработке новых терапевтических парадигм для GBM.