В фазе I клинического исследования GPRC5D-направленная CAR-T терапия arlocabtagene autoleucel продемонстрировала общую частоту ответа 87% и полный ответ у 53% пациентов с тяжело предлеченной множественной миеломой при медиане наблюдения 16,1 месяца.

Периферические Т-клеточные лимфомы остаются одной из наиболее сложных мишеней для CAR-T-терапии из-за фратрицида при производстве, риска длительной Т-клеточной аплазии и контаминации продукта опухолевыми клетками. Обзор обобщает стратегии преодоления этих барьеров — от геномного редактирования до аллогенных платформ — и позиционирование CAR-терапии относительно трансплантации и таргетных агентов при рецидивирующих/рефрактерных формах.

CAR-T-клеточная терапия и биспецифические антитела изменили подходы к лечению рецидивирующих/рефрактерных крупноклеточных B-клеточных лимфом, но данные по трансформированной фолликулярной лимфоме (tFL) ограничены из-за малого представительства в исследованиях и объединённой отчётности с другими гистологическими вариантами.

Обзор 14 клинических и трансляционных исследований показал, что неудачи CD19 CAR T-терапии при рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфоме обусловлены сочетанием опухолевых программ резистентности, истощения T-клеток, системного воспаления и иммуносупрессивного микроокружения. Для валидации биомаркеров необходимы проспективные исследования с интеграцией образцов опухоли, афереза, продукта и рецидива.

Многопараметровая проточная цитометрия выявила динамику иммунофенотипа CAR-T-клеток и эндогенных Т-лимфоцитов у 19 пациентов с рефрактерными B-клеточными опухолями, получавших тисагенлеклейсел: пиковая экспансия на 7-й день с преобладанием центральной памяти и высокой экспрессией HLA-DR/PD-1, последующий сдвиг к терминальным эффекторам коррелировал с клиническим ответом и нейротоксичностью.

Систематический обзор 7 клинических исследований (41 пациент) показал биологическую и клиническую осуществимость in vivo CAR-T терапии при гематологических злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях. Генерация CAR-T клеток продемонстрирована во всех работах, синдром высвобождения цитокинов наблюдался у 24 из 31 пациента, преимущественно низкой степени.

Математическое моделирование показало, что синтетическая иммунная ниша CCL21+ICAM1 усиливает цитотоксичность CD8+ T-клеток преимущественно за счёт ускорения доставки литических хитов, а не увеличения частоты контактов с опухолевыми клетками — открытие переориентирует стратегии оптимизации клеточных препаратов.

В исследовании фазы 1 у пациентов с множественной миеломой после множественных линий терапии CAR-T терапия arlocabtagene autoleucel (анти-GPRC5D) продемонстрировала общий ответ 87%, полный ответ 53% и медиану выживаемости без прогрессирования 18,3 месяца при медиане наблюдения 16,1 месяца.

Анализ National Inpatient Sample показал быстрый рост использования CAR T-терапии при миеломе с преобладанием белых пациентов (71,7%) и бенефициаров Medicare (52,5%), при ограниченном представительстве меньшинств и пациентов с Medicaid.

Математическая модель сравнила экономическую эффективность R-CHOP, R-Pola-CHP, R-CHOP+эпкоритамаб и CAR T-терапии первой линии при ДВКЛ. R-CHOP+эпкоритамаб обеспечил наибольшее число излеченных пациентов (85–91 на 100), но ни одна из новых стратегий не была экономически оправдана только избеганием затрат на salvage-терапию.

Число госпитализаций для CAR T-клеточной терапии при ДВККЛ в США выросло с 15 случаев в 2017 году до 1490 в 2022-м. Доля афроамериканцев увеличилась с 0% до 7,7%, испаноязычных — с 0% до 13,4%. Покрытие Medicare почти удвоилось (24,4%→41,8%), отражая смещение в сторону старших возрастных групп (61–80 лет: 56,4% всех случаев).

Ранние индийские исследования CAR-T демонстрируют общий ответ 70–90% при стоимости $12,724–50,000 по сравнению с $450,000+ в США, однако требуют валидации на крупных когортах.

Ретроспективное исследование 260 пациентов ≥65 лет показало, что старческая астения (frailty), оцененная по электронному индексу eFI, связана с увеличением использования медицинских ресурсов после CAR-T-терапии: очень астеничные пациенты имели почти трёхкратное повышение вероятности повторных госпитализаций (OR=2.92, p<0.01) и на 6.36 дней более длительное пребывание в стационаре по сравнению с крепкими/преастеничными пациентами.

Многоцентровое исследование с использованием propensity score matching показало, что у пациентов с экстранодальным поражением и без него общая выживаемость, частота цитокинового шторма, нейротоксичности и сепсиса после CAR-T-терапии были сопоставимы.

Новая мышиная модель глиобластомы с мутациями mEGFRvIII, Pten и Cdkn2a демонстрирует диффузный инфильтративный рост, иммуносупрессивное микроокружение с доминированием микроглии и резистентность к ингибиторам контрольных точек, максимально приближаясь к опухолям пациентов и позволяя разрабатывать новые терапевтические подходы.

Образовательный модуль по применению CAR T-клеточной терапии в лечении В-клеточных лимфом, включая новые показания lisocabtagene maraleucel при лимфоме из клеток маргинальной зоны и хроническом лимфоцитарном лейкозе, а также ведение синдрома высвобождения цитокинов.

Cancer-associated fibroblasts и макрофаги в опухолях ЖКТ индуцируют потерю CAR через 27-гидроксихолестерол. Гиперэкспрессия рецептора инсулина (INSR) стабилизирует липидные рафты и восстанавливает противоопухолевую активность CAR-клеток.

Польское исследование показало, что цитарабин-содержащая мобилизация обеспечивает более высокий выход CD34+ клеток по сравнению с циклофосфамидом (12.6 vs 7.7 ×10⁶/кг, p=0.005) независимо от предшествующей терапии даратумумабом у пациентов с множественной миеломой.

Сверхэкспрессия натрий-глюкозного котранспортера SGLT2 в CAR-T-клетках одновременно усиливает захват глюкозы и NaCl, повышает гликолиз и митохондриальную функцию, ингибирует ферроптоз и активирует путь AKT-mTOR. В множественных моделях ксенотрансплантатов солидных опухолей SGLT2-CAR-T демонстрируют более сильную противоопухолевую активность.