Исследователи обнаружили важную связь между аберрантным O-гликозилированием и иммуносупрессией при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC). Tn-антиген, укороченный O-гликан, часто повышен при PDAC и играет критическую роль в формировании иммуносупрессивного микроокружения опухоли.
Экспрессия Tn-антигена на клетках PDAC усиливала пролиферацию in vitro и рост опухоли in vivo. Tn-экспрессия ремоделировала иммунное микроокружение, смещая опухоль-ассоциированные макрофаги к M2-подобным фенотипам, снижая количество кросс-презентирующих дендритных клеток и расширяя популяцию миелоидных супрессорных клеток (MDSC).
Одноклеточное RNA-секвенирование подтвердило экспансию MDSC и снижение антигенного процессинга и презентации в иммунном клеточном инфильтрате Tn+ опухолей.
Транскриптомный анализ выявил активацию сигнального пути TNF-α/NF-κB и индукцию IL-34 — цитокина, связанного с выживанием и дифференцировкой моноцитов в опухолях, экспрессирующих Tn-антиген. Высокая экспрессия Tn как в органоидах, полученных от пациентов с раком поджелудочной железы, так и в мышиных моделях PDAC была ассоциирована с повышенной экспрессией IL-34.
Генетическая делеция Il34 в клетках PDAC ослабляла Tn-индуцированный туморогенез и снижала инфильтрацию MDSC, в то время как рекомбинантный IL-34 способствовал дифференцировке и пролиферации миелоидных клеток in vitro.
Эти находки устанавливают гликоиммуноцитокиновую ось, в которой укороченные O-гликаны способствуют IL-34-опосредованной иммуносупрессии, предоставляя механистическое понимание и потенциальные терапевтические мишени при PDAC.