Исследование демонстрирует, что комбинация вакцины против мутантного KRAS (mKRAS Vax) с мультиселективным RAS(ON) ингибитором и модуляторами иммунных контрольных точек значительно усиливает противоопухолевый иммунитет в доклинических моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC). Вакцина нацелена на шесть наиболее частых мутаций KRAS при PDAC и способна преодолевать иммунную резистентность опухолей с низкой Т-клеточной инфильтрацией.

Клинические успехи RAS-таргетных низкомолекулярных ингибиторов, включая daraxonrasib — нековалентный мультиселективный ингибитор RAS(ON), формирующий тройной комплекс, — показали обнадеживающие результаты, но ограниченную длительность ответа при PDAC. Доклинические исследования указывают, что ингибирование RAS может репрограммировать иммуносупрессивное опухолевое микроокружение (TME).

Для усиления иммуномодулирующих эффектов RAS-ингибиторов, особенно в иммунорезистентных контекстах, авторы разработали синтетическую пептидную вакцину mKRAS Vax, направленную против шести наиболее распространенных мутаций KRAS при PDAC, и оценили её в комбинации с модуляторами иммунных контрольных точек (ICM) для усиления и пролонгирования ответа на RAS-ингибирование.

Использовали сингенные мышиные модели PDAC: KPCY 2838c3 (c3) и 6419c5 (c5), характеризующиеся относительно высоким и низким уровнем Т-клеточной инфильтрации соответственно.

RMC-7977 — доклинический инструментальный препарат, представляющий исследуемый агент daraxonrasib — использовали для оценки противоопухолевой активности комбинированного лечения. mKRAS-специфичные Т-клеточные ответы определяли методом ELISpot, изменения в популяциях опухоль-инфильтрирующих иммунных клеток оценивали проточной цитометрией.

RMC-7977 продемонстрировал опухоль-интринсивные эффекты: повышал экспрессию IFNγ и MHC in vitro в обеих моделях KPCY. В модели c3 RMC-7977 усиливал индуцированную вакциной mKRAS-специфичную Т-клеточную инфильтрацию опухолей, а mKRAS Vax улучшала глубину ответа на RAS-ингибирование.

mKRAS Vax преимущественно индуцировала mKRAS-специфичные CD4+ Т-клеточные ответы, критичные для эффекторной функции CD8+ Т-клеток в модели c3. Добавление mKRAS Vax усиливало ответ на комбинацию RMC-7977 плюс anti-PD-1 и замедляло повторный рост опухоли после прекращения лечения.

Тройная комбинация обеспечивала мощное привлечение Т-клеток с:

• Снижением количества регуляторных Т-клеток (Treg)
• Повышением Th1-поляризации
• Увеличением цитотоксических CD8+ Т-клеток

В Т-клеточно-«бедной» модели c5 комбинация RMC-7977 с ICM показала минимальные синергетические эффекты, но включение mKRAS Vax .