Экспрессия андрогенового рецептора (AR) связана с иммунохолодным фенотипом и сниженным ответом на ингибиторы контрольных точек (ИКТ) при эстроген-рецептор-позитивном/HER2-негативном (ER+/HER2-) раке молочной железы. Механизмы иммунорезистентности в этом подтипе РМЖ остаются недостаточно изученными, несмотря на ограниченную эффективность иммунотерапии. Ген AR экспрессируется в значительной части ER-позитивных опухолей, однако его роль в опухолевом иммунном микроокружении и ответе на иммунотерапию не была ясна.

Исследователи проанализировали связь между экспрессией AR, транскриптомными сигнатурами иммунных клеток и ответом на ИКТ у 4046 пациентов с раком молочной железы в пяти когортах с bulk-транскриптомными данными и двух когортах с single-cell транскриптомными данными.

Высокая экспрессия AR стабильно ассоциировалась со сниженными транскриптомными показателями опухолевой инфильтрации лейкоцитами во множественных ER+/HER2- когортах. Сигнатуры, связанные с субпопуляциями CD8+ T-клеток, дендритными клетками и M1 макрофагами, были значительно снижены в AR-высоких опухолях, что указывает на транскрипционно иммуносупрессированное опухолевое микроокружение.

В когорте I-SPY2 AR-высокие опухоли демонстрировали значительно более низкие показатели полного патоморфологического ответа после неоадъювантной терапии ИКТ. Более того, экспрессия AR показала предсказательную способность для ответа на ИКТ, превосходящую PD-1 и PD-L1 (площадь под кривой 0.82 vs 0.73 и 0.60 соответственно).

Примечательно, что single-cell анализ выявил, что экспрессия AR в множественных типах клеток, включая эпителиальные, эндотелиальные и миелоидные, была связана со сниженной чувствительностью к ИКТ. Дополнительно, ингибирование AR с использованием энзалутамида ассоциировалось с увеличением сигнатур, связанных с CD8+ T-клетками, дендритными клетками и M1 макрофагами.

Полученные данные свидетельствуют, что экспрессия AR связана с иммуносупрессивным опухолевым микроокружением и сниженным ответом на ИКТ при ER+/HER2- раке молочной железы. Результаты открывают потенциальные пути преодоления иммунорезистентности в этом подтипе РМЖ через модуляцию андрогеновой сигнализации.