Метаболическая дисфункция-ассоциированная стеатотическая болезнь печени (MASLD) обогнала вирусные гепатиты как наиболее быстрорастущую причину гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) в большинстве стран с высоким уровнем дохода. Клинически коварной эту эпидемию делает особенность, отличающая MASLD-ассоциированный ГЦР от других этиологий: примерно половина всех случаев возникает в печени, которая никогда не прогрессировала до цирроза, ускользая от традиционных стратегий скрининга.

Молекулярный путь от жировой инфильтрации печени до малигнизации реализуется через минимум шесть взаимосвязанных программ:

Липотоксическое перепрограммирование метаболизма гепатоцитов, включая приобретенную дисфункцию лизосомной кислой липазы (LAL), онкогенную перестройку метаболизма глюкозы через ось p53–PUMA–митохондриальный переносчик пирувата (MPC) и предварительно описанную ось MLKL–Mfn2, связывающую метаболический стресс с митохондриальной дисфункцией.

Хронический сдвиг печеночного иммунного микроокружения в сторону опухоль-пермиссивной толерантности.

Дисбиоз кишечной микробиоты, обеспечивающий поступление в портальное кровообращение провоспалительных метаболитов.

Прогрессирующий коллапс аутофагического потока с накоплением p62/SQSTM1 и образованием липолизосом.

Масштабное эпигенетическое перепрограммирование, охватывающее метилирование ДНК, новые гистоновые метки и сети некодирующих РНК.

Авторы обсуждают перспективные биомаркеры и терапевтические подходы, завершая обзор кратким описанием Doublecortin-like kinase 1 (DCLK1) как кандидатного маркера на пересечении идентичности раковых стволовых клеток и подавления иммунного микроокружения.