Лептоменингеальные метастазы (ЛММ) при раке молочной железы остаются прогностически неблагоприятным состоянием с ограниченными возможностями количественной оценки ответа на терапию. В рамках проспективного исследования циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) оценивалась как биомаркер ответа у пациенток с ЛММ, получавших трастузумаб дерукстекан (T-DXd).
В когорту 5 фазы II исследования DEBBRAH были включены 7 пациенток с цитологически подтверждёнными ЛММ. Проводился серийный забор ЦСЖ и плазмы. Опухолевую фракцию (TF) ctDNA определяли методом ультранизкопроходного полногеномного секвенирования (ulpWGS), мутационное профилирование — таргетным секвенированием на основе уникальных молекулярных идентификаторов (UMI).
ctDNA была обнаружена методом ulpWGS во всех базовых образцах ЦСЖ, но только в двух из шести базовых образцов плазмы. Раннее снижение TF ctDNA в ЦСЖ наблюдалось в течение 1–2 циклов T-DXd и ассоциировалось с длительным радиологическим контролем ЛММ. Напротив, плазменная ctDNA преимущественно отражала статус экстракраниальной болезни.
Геномное профилирование выявило выраженную компартментализацию между ЦСЖ и плазмой, включая различия в копийных числах и субклональных вариантах, которые могут коррелировать с ответом на лечение и резистентностью.
ctDNA в ЦСЖ представляет собой потенциально чувствительный и динамичный биомаркер бремени ЛММ и ответа на терапию, что обосновывает её интеграцию в клинические исследования для прецизионного мониторинга лептоменингеального поражения.