Химиотерапия остается основой лечения протокового аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), однако парадоксальным образом способствует метастатическому рецидивированию. Новое исследование раскрывает молекулярные механизмы этого феномена и предлагает потенциальные терапевтические мишени для предотвращения рецидивов.
Исследователи использовали систему трекинга дормантности, чтобы показать, что химиотерапия пробуждает дормантные диссеминированные опухолевые клетки (DTCs) в печени через индукцию сенесценции гепатоцитов и последующее образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET).
В когортах пациентов и мышиных моделях адъювантная и неоадъювантная химиотерапия запускала сенесценцию гепатоцитов, приводя к секреции TGF-β и SMAD-зависимому NETозу. NET-производная ДНК взаимодействовала с трансмембранным рецептором CCDC25 на дормантных DTCs, активируя PI3K–AKT сигнальный путь и перепрограммируя DTCs в сторону липид-нагруженного, пролиферативного фенотипа.
Генетическое или фармакологическое нарушение образования NET, TGF-β сигнализации или функции CCDC25 эффективно подавляло реактивацию DTC и печеночное метастазирование без ущерба для эффективности химиотерапии. Это открывает перспективы для разработки комбинированных терапевтических подходов.
В клинических условиях повышенные уровни NET-ДНК в сыворотке коррелировали с сенесценцией гепатоцитов, пролиферацией DTC и плохой выживаемостью при PDAC и других солидных опухолях. Эти находки предоставляют потенциальные биомаркеры для стратификации пациентов и мониторинга эффективности лечения.
Исследование раскрывает ось сенесценция–NET–CCDC25, которая связывает индуцированное химиотерапией повреждение тканей с метастатическим рецидивом. Это обеспечивает механистическую основу для адъювантных и неоадъювантных стратегий, направленных на NETоз и CCDC25 для предотвращения рецидивов при PDAC.
Полученные данные открывают новые возможности для персонализированного подхода к химиотерапии рака поджелудочной железы с использованием ингибиторов NET-формирования и блокаторов CCDC25 в качестве адъювантной терапии для предотвращения метастатического рецидивирования.