Мутационные сигнатуры отражают процессы, формирующие геном опухолей. В работе исследовали возможность предсказания непрерывных значений экспозиции мутационных сигнатур по рутинной гистологии у различных типов опухолей.
Разработали регрессионные модели для анализа изображений целых гистологических слайдов (whole-slide images) для 30 single-base substitution (SBS) сигнатур у 2741 пациента из The Cancer Genome Atlas (TCGA) семи типов опухолей. Валидацию проводили на 580 пациентах из Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC). Использовали комбинацию RetCCL mean-feature ridge regression и RetCCL/CTransPath attention-based multiple-instance learning методом невзвешенного усреднения. Конечные выходные данные — стандартизированные SBS-скоры. Проводили оценку на непересекающихся группах пациентов, корректировку на частоту ложных открытий (FDR) для полной панели и анализ чувствительности на слайдах с маркировкой опухоли.
Среди 185 пар с доступными корреляциями в обеих когортах 73 показали положительные корреляции в обеих. Четырнадцать пар имели номинальный положительный p<0.05 в обеих когортах, включая рак молочной железы–SBS3 (TCGA r=0.289, CPTAC r=0.215) и аденокарциному легкого–SBS4 (r=0.128 и 0.263). Для всех 210 пар представлены FDR-скорректированные значения для каждой когорты отдельно.
Все 14 ассоциаций оставались положительными после ограничения входных данных слайдами с маркировкой опухоли. SBS3-скор коррелировал с непрерывным показателем дефицита гомологичной рекомбинации (r=0.332).
При поисковом анализе в TCGA SBS3-, SBS6- и SBS10-скоры показали площади под ROC-кривой (AUC) 0.693, 0.619 и 0.628 для HRD-high, микросателлитной нестабильности и квалифицирующих мутаций POLE/POLD1 соответственно. Внешняя валидация дала AUC для MSI 0.573 и для полимеразных мутаций 0.680.
Гистологически выведенные скоры ассоциированы с избранными геномными SBS-экспозициями в обеих когортах. Требуются дальнейшие исследования для идентификации тканевых признаков, лежащих в основе этих ассоциаций, и оценки их клинической значимости.