Исследователи представили результаты доклинической разработки [225Ac]Ac-Macropa-rozanolixizumab — инновационного α-радиоиммунотерапевтического препарата, нацеленного на рецептор FcRn. Гиперэкспрессия FcRn во множественных гематологических и солидных опухолях делает его перспективной мишенью для моноклональных антител, хотя присутствие в здоровых тканях требует тщательной оценки токсичности.

Для создания радиоконъюгата использовался сайт-специфический подход, основанный на восстановлении межцепочечных дисульфидных связей. Rozanolixizumab конъюгировали с хелатором Macropa через PEG4-линкер и радиомечели актинием-225 в мягких водных условиях.

Основные характеристики полученного препарата:

• Соотношение хелатор/антитело: 3.3 ± 0.2
• Мономерная фракция: >96%
• Эффективность радиомечения: 98.9 ± 0.8%
• Стабильность в сыворотке: >94% через 168 часов
• Иммунореактивная фракция: 82.4 ± 3.1%

Связывание с FcRn сохранялось после конъюгации и радиомечения, хотя аффинность снизилась по сравнению с нативным rozanolixizumab (Kd = 3.77 ± 0.86 нМ).

In vitro исследования подтвердили рецептор-зависимую цитотоксичность с IC50 = 4.86 ± 0.4 кБк/мл в FcRn-положительных клетках при минимальном воздействии на FcRn-негативные контроли.

In vivo эксперименты на мышах с ксенотрансплантатами CHO-FcRn показали:

• Пиковое накопление в опухоли: 20.3 ± 1.9%ID/g через 48 часов
• Низкое накопление в скелете
• Поглощенные дозы: 4.82/0.28 Гр/МБк (опухоль/костный мозг; соотношение 17.2)
• Значительное улучшение выживаемости после однократного введения (log-rank P < 0.001)
• Дозозависимый контроль опухоли
• Транзиторные, самоограничивающиеся изменения массы тела

[225Ac]Ac-Macropa-rozanolixizumab продемонстрировал FcRn-специфическую α-частичную цитотоксичность и благоприятные дозиметрические свойства в proof-of-concept модели ксенотрансплантата. Результаты подтверждают потенциал FcRn как мишени для радиоиммунотерапии.

Для дальнейшего развития требуются исследования токсичности, конкуренции с эндогенным IgG и трансляционной применимости в клинике.