Миелопролиферативные неоплазии (МПН) — группа заболеваний, обусловленных конститутивной активацией цитокиновых рецепторов. Несмотря на установленную роль JAK–STAT-сигнального пути, метаболические программы, ассоциированные с драйверными генотипами и воспалительной перестройкой, остаются недостаточно определёнными. Calreticulin (CALR) — один из ключевых драйверных белков при МПН, особенно при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и первичном миелофиброзе (ПМФ).

Исследователи интегрировали данные 60-случайной клинической когорты МПН, набор микрочипов Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0 (GSE174060: 6 ЭТ, 11 истинная полицитемия [ИП], 9 ПМФ, 4 вторичный миелофиброз [ВМФ], 6 здоровых контролей), иммунную деконволюцию, приоритизацию признаков, scRNA-seq мышиных данных (GSE228995), валидацию на человеческих образцах и функциональные эксперименты. Цель — оценить связь купроптоз-ассоциированного метаболизма (в частности, FDX1 — ферредоксина-1, регулятора митохондриального транспорта электронов и медь-зависимой гибели клеток) с уровнем общего CALR и JAK–STAT-сигналингом.

Клинически CALR-мутированные случаи демонстрировали обогащение тромбоцитозом и характерными мегакариоцитарными аномалиями. Воспалительные и фибротические признаки коррелировали с повышением IL-6, TNF-α и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Микрочиповый транскриптомный анализ выявил МПН-ассоциированную программу купроптоз-регуляции и иммунного ответа. Консенсусная кластеризация разделила образцы на исследовательские транскриптомные кластеры; мультиалгоритмная приоритизация признаков внутри этого разделения рекуррентно сохраняла FDX1 и CALR среди генов, связанных с контрастом Кластер 1 vs Кластер 2.

Одноклеточное секвенирование РНК локализовало Calr и Fdx1 в различных гемопоэтических и иммунных популяциях и подчеркнуло потенциал JAK–STAT-ассоциированной коммуникации. В человеческих образцах МПН уровни белка и мРНК FDX1 и общего CALR были повышены, что сопровождалось фосфорилированием STAT5 и повышением воспалительных медиаторов.

Нокдаун FDX1 снижал:

• Общий уровень белка CALR
• Фосфорилирование STAT5
• Высвобождение цитокинов
• Чувствительность к медь-зависимой цитотоксичности
• Пролиферацию клеток

Сверхэкспрессия FDX1 показала обратный паттерн: усиление сигналинга и провоспалительного фенотипа, которое частично подавлялось ruxolitinib (ингибитор JAK1/2).

Полученные данные поддерживают ассоциацию между пертурбацией FDX1, уровнем общего CALR, STAT5-опосредованным сигналингом и воспалительным выходом при МПН. Однако авторы подчёркивают: исследование не устанавливает прямую регуляцию мутантного CALR или мутантной CALR–MPL-сигнальной оси. Требуются дальнейшие механистические исследования для определения, является ли FDX1 непосредственным регулятором драйверных мутаций или модулирует МПН через параллельные метаболические и воспалительные пути.

FDX1 связан с поддержанием общего уровня CALR и JAK–STAT-ассоциированного воспаления при миелопролиферативных неоплазиях. Модуляция FDX1 представляет потенциальную терапевтическую мишень для снижения воспалительного бремени и пролиферации при МПН, особенно в комбинации с ингибиторами JAK.