Агонистические антитела к костимулирующему рецептору OX40 первого поколения показали ограниченную клиническую эффективность. HexaBody-OX40 (GEN1055/BNT315) был разработан для формирования высокопорядковых кластеров OX40 на поверхности клеток независимо от взаимодействия с Fcγ-рецепторами (FcγR), что позволяет достичь оптимальной стимуляции рецептора.

В репортерных системах и первичных Т-клеточных анализах с использованием клеток здоровых доноров и онкологических пациентов HexaBody-OX40 демонстрировал FcγR-независимую агонистическую активность, усиливая активацию Т-клеток, их пролиферацию и секрецию цитокинов. В первичных опухолевых образцах ex vivo препарат стимулировал экспансию опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов.

Противоопухолевую активность и фармакодинамические эффекты оценивали на мышах с knock-in человеческого OX40 и двойным knock-in человеческих OX40/PD-1, несущих опухоли MC38. HexaBody-OX40 продемонстрировал антитуморальную активность, сопровождавшуюся иммуномодуляцией Т-клеток в периферической крови и опухолевом микроокружении.

Блокада PD-(L)1 дополнительно усиливала индуцированную HexaBody-OX40 пролиферацию Т-клеток, их активацию и секрецию цитокинов в анализах с мононуклеарами периферической крови как здоровых доноров, так и онкологических пациентов, ранее получавших терапию блокаторами PD-(L)1.

В комбинации с pembrolizumab HexaBody-OX40 продемонстрировал более выраженную противоопухолевую активность и иммуномодулирующее действие на Т-клетки по сравнению с монотерапией каждым из препаратов in vivo.

HexaBody-OX40 агонистически усиливает Т-клеточно-опосредованный противоопухолевый иммунитет через FcγR-независимый механизм активации OX40. Комбинация HexaBody-OX40 с блокаторами PD-(L)1 потенцирует эффект обоих препаратов, что обосновывает клиническое изучение данной комбинации.