Многоцентровое ретроспективное исследование типа случай-контроль продемонстрировало, что носители герминальных патогенных вариантов BRCA2 имеют значительно худший прогноз при лечении ингибиторами CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией в первой линии при HR-позитивном/HER2-негативном метастатическом раке молочной железы.
В исследование были включены 233 пациента с HR-позитивным/HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, получавших ингибиторы CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией в первой линии. Среди них 116 пациентов имели патогенные варианты генов системы гомологичной рекомбинации (HRR), а 117 составили контрольную группу с отрицательными результатами герминального тестирования.
Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 45 лет (интерквартильный размах 39-56), у 33% пациентов заболевание было метастатическим de novo. Первичная резистентность к адъювантной эндокринной терапии наблюдалась у 10% пациентов, вторичная — у 27%.
После медианы наблюдения 44 месяца пациенты с герминальными патогенными вариантами BRCA2 (n = 67) имели значительно более короткую выживаемость без прогрессирования по сравнению с контрольной группой:
- Медиана ВБП: 11 месяцев против 27 месяцев
- Скорректированное отношение рисков (aHR): 2,73 (95% ДИ 1,65-4,51, P < 0,001)
Особенно выраженные различия наблюдались среди пациентов с эндокринно-чувствительным заболеванием:
- Медиана ВБП: 12 месяцев против 39 месяцев
- aHR: 4,04 (95% ДИ 1,82-8,98, P < 0,001)
Исследователи провели молекулярный анализ образцов опухолей, взятых до начала терапии ингибиторами CDK4/6, у пациентов с патогенными вариантами BRCA2. Анализ включал:
- Определение RAD51-фокусов
- Молекулярное субтипирование PAM50
- Оценку потери гетерозиготности RB1 (LOH)
Поисковые анализы выявили потерю гетерозиготности RB1 до начала лечения ингибиторами CDK4/6 в большинстве оцениваемых опухолей с мутациями BRCA2.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что патогенные варианты BRCA2 независимо ассоциированы с худшими исходами при лечении ингибиторами CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией в первой линии у пациентов с HR-позитивным/HER2-негативным метастатическим раком молочной железы.
Эти данные особенно актуальны для пациентов с эндокринно-чувствительным заболеванием и предполагают необходимость рассмотрения альтернативных стратегий первой линии терапии для пациентов с герминальными патогенными вариантами BRCA2.