Медуллярный рак щитовидной железы (MTC) — гетерогенное и агрессивное злокачественное новообразование с ограниченными терапевтическими опциями. Метаболическое репрограммирование, являющееся признаком онкологических заболеваний, может стать перспективным направлением для понимания и лечения MTC.
Исследователи проанализировали данные RNA-секвенирования 101 образца MTC из опубликованного датасета PRJCA008783 и выполнили нецелевое метаболомное профилирование 51 парного образца. Идентифицированы три метаболических подтипа с использованием кластерного анализа, которые были валидированы иммуногистохимией (47 случаев), мультиплексной иммунофлуоресценцией (12 случаев) и ранее опубликованными данными одноклеточного RNA-секвенирования (7 случаев из PRJCA021386).
Подтип M3, ассоциированный с неблагоприятным прогнозом, характеризовался активацией биосинтеза гликозаминогликанов (GAGs), особенно хондроитинсульфата, и повышенной экспрессией CHSY1 — ключевого фермента биосинтеза GAGs. Опухоли M3 демонстрировали усиленные сигнатуры эпителиально-мезенхимального перехода (EMT).
Мультиомиксный анализ показал, что CHSY1 может способствовать EMT через взаимодействие с миофибробластами, что было подтверждено иммуногистохимией и иммунофлуоресценцией.
Были разработаны две прогностические классификационные модели с использованием подходов глубокого обучения:
- 8 Metabolites Model (модель 8 метаболитов)
- 28 Metabolic Genes Model (модель 28 метаболических генов)
Обе модели эффективно стратифицировали пациентов по риску рецидива, при этом предсказательная способность в значительной степени определялась GAGs-ассоциированным метаболизмом.
Исследование выявляет существенную метаболическую гетерогенность при MTC и предлагает новую систему метаболической классификации. Полученные данные обеспечивают механистическое понимание заболевания и поддерживают метаболит-ориентированное прогнозирование для прецизионного ведения пациентов с медуллярным раком щитовидной железы.
Определение метаболических подтипов и связанных с ними терапевтических уязвимостей открывает новые возможности для персонализированной терапии этого трудно поддающегося лечению заболевания.