Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) характеризуется выраженной молекулярной и метаболической гетерогенностью, которая до сих пор остается недостаточно изученной с точки зрения регуляторных программ. Исследователи из Китая интегрировали данные bulk-транскриптомики из нескольких когорт пациентов с PDAC и single-cell RNA-seq для выявления транскрипционный фактор (TF)-ассоциированной метаболической гетерогенности.

Используя single-sample gene set enrichment analysis (ssGSEA) и AddModule Score (AMS), авторы количественно оценили метаболические сигнатуры и профили транскрипционных факторов. Дифференциальная экспрессия, интегративный анализ bulk и single-cell данных, а также моделирование метаболических потоков с помощью глубоких нейронных сетей позволили охарактеризовать функциональные различия между выявленными подтипами.

Анализ независимых когорт PDAC выявил два четко различающихся подтипа: гликолитический и липогенный, определяемые профилями транскрипционных факторов. Эти подтипы демонстрировали различные метаболические программы, состояния дифференцировки и клинические исходы.

Гликолитический TF-определенный подтип ассоциировался с худшим прогнозом и низкой степенью дифференцировки опухоли. Напротив, липогенный TF-определенный подтип демонстрировал более благоприятные клинические характеристики и лучшую выживаемость пациентов.

Интеграция публичных bulk и single-cell транскриптомных данных совместно с моделированием метаболических потоков на основе глубоких нейронных сетей подтвердила наличие стабильной метаболической гетерогенности как на клеточном, так и на функциональном уровнях.

Особого внимания заслуживает идентификация TP63 в качестве потенциального регулятора гликолитически-липогенного метаболического репрограммирования при PDAC. Для валидации роли TP63 в метаболической регуляции исследователи применили RNA-интерференцию, RT-qPCR, окрашивание липидных капель, определение лактата и transwell-анализы.

Эксперименты подтвердили, что TP63 действительно участвует в регуляции метаболического переключения между гликолизом и липогенезом, что открывает перспективы для таргетного воздействия на метаболические пути в зависимости от подтипа опухоли.

Классификация PDAC на основе транскрипционных факторов четко разграничивает гликолитический и липогенный подтипы, подчеркивая критическую роль TF-регулируемых метаболических программ в стратификации пациентов. Полученные данные демонстрируют прогностическую значимость гликолитической и липогенной метаболической гетерогенности.

Результаты исследования поддерживают разработку метаболически-ориентированных терапевтических стратегий, адаптированных к конкретному метаболическому подтипу опухоли. Понимание TF-опосредованной регуляции метаболизма может способствовать созданию более эффективных подходов к лечению PDAC — одной из наиболее агрессивных злокачественных опухолей с крайне неблагоприятным прогнозом.