Эпигенетические нарушения играют ключевую роль в прогрессировании рака эндометрия (РЭ), однако таргетные опции терапии остаются ограниченными. В данном исследовании гистонацетилтрансфераза KAT5 идентифицирована как терапевтическая мишень при РЭ. KAT5 значительно сверхэкспрессирована при раке эндометрия и коррелирует с неблагоприятным исходом у пациентов. Подавление экспрессии KAT5 ингибировало пролиферацию клеток РЭ и рост опухоли.
KAT5-дефицитные клетки РЭ демонстрировали нарушенную динамику цитоскелета, что приводило к усилению повреждений ДНК и повышенному образованию микроядер. Высвобождение микроядерной ДНК в цитоплазму активировало путь cGAS-STING, тем самым усиливая провоспалительные иммунные реакции. Механистически KAT5 ацетилирует H2A.Z для транскрипционной активации генов комплекса Arp2/3, стимулируя полимеризацию актина и стабильность хромосом. Ингибирование Arp2/3 или деплеция его субъединицы ARPC5 воспроизводили эффекты потери KAT5, тогда как восстановление ARPC5 смягчало хромосомную нестабильность и активацию cGAS.
В трансплантационных моделях клеточных линий РЭ и сингенных мышиных Trp53-/-;Pten-/- органоидов РЭ фармакологическое ингибирование KAT5 препаратом NU9056 подавляло прогрессирование опухоли и усиливало инфильтрацию иммунных клеток. NU9056 также индуцировал разрушение Arp2/3, геномную нестабильность и активацию cGAS-STING в пациент-производных органоидах из клинических образцов рака эндометрия. Эти данные подчёркивают KAT5 как перспективную терапевтическую мишень при РЭ, влияющую на ремоделирование хроматина, динамику цитоскелета и модуляцию иммунного ответа.