Жидкостные биопсии, содержащие циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA), представляют собой важные биомаркеры при различных формах рака. Детекция мутаций во внеклеточной ДНК (cfDNA) указывает на присутствие ctDNA. Однако неудовлетворительная чувствительность мутационного анализа ctDNA, проблемы с ошибками секвенирования и варианты клонального гемопоэза ограничили клиническое применение мутационно-ориентированных ctDNA-тестов. Недавно было разработано новое направление анализа cfDNA, сфокусированное на эпигенетических характеристиках.
В данном обзоре представлены последние достижения в области эпигенетики cfDNA с акцентом на метилирование cfDNA, фрагментомику и посттрансляционные модификации (PTMs) циркулирующих нуклеосом.
Метилирование cfDNA используется в различных стратегиях для детекции ctDNA и определения ткани происхождения (TOO). Паттерны метилирования специфичны для типов тканей и могут сохраняться в циркулирующей ДНК, что позволяет как выявлять опухолевый материал, так и идентифицировать орган-источник.
Фрагментомика cfDNA анализирует длину фрагментов ДНК, мотивы концевых последовательностей и позиционирование нуклеосом для оценки экспрессии генов и определения фракции ctDNA. Различия в характере фрагментации между нормальной и опухолевой ДНК отражают хроматиновую организацию и транскрипционную активность клеток-источников.
Посттрансляционные модификации циркулирующих нуклеосом исследуются методом иммунопреципитации бесклеточного хроматина (cell-free chromatin immunoprecipitation). Этот подход был применен для детекции опухолевой экспрессии генов, определения TOO и выявления резистентности к терапии.
Комбинирование эпигенетических особенностей cfDNA расширит применение жидкостных биопсий, обеспечивая более полное понимание биологии опухоли, ответа на лечение и механизмов резистентности. Эпигенетический подход преодолевает ограничения чисто мутационного анализа и открывает новые возможности для неинвазивного мониторинга онкологических заболеваний.