Для оценки функциональной значимости мутаций, впервые выявляемых в метастазах рака молочной железы, были проанализированы геномные данные 662 парных и ~6000 непарных первичных и метастатических опухолей. Анализ показал, что метастаз-специфичные мутации часто приобретаются после диссеминации, причём непропорционально большой вклад вносит APOBEC-опосредованный мутагенез.

Метастаз-специфичные мутации конвергировали на наборе сигнальных путей, которые были высоко рекуррентными, отличались от путей, изменённых в первичных опухолях, и зависели от органа метастазирования. 95% пациентов имели метастаз-специфичные мутации в минимальном наборе из 10 сигнальных путей.

Примечательно, что более половины вариабельности метастатической латентности между пациентами объяснялось относительным временем приобретения мутаций в задействованных путях — до или после диссеминации. Эти результаты поддерживают «мутабельность-зависимую» модель метастазирования, согласно которой функционально значимые мутации накапливаются после диссеминации первичной опухоли и способствуют метастатическому росту, при этом латентность отражает время, необходимое диссеминированным опухолевым клеткам для приобретения оставшихся драйверных мутаций, требующихся для достижения метастатической компетентности.