Молекулярные опухоль-таргетирующие пептиды, модифицированные альбумин-связывающими доменами, способны усиливать захват препарата опухолью и продлевать время его удержания. Однако пролонгированная системная циркуляция таких конструкций приводит к увеличению радиационного воздействия на нормальные ткани. Претаргетирование на основе пептидных нуклеиновых кислот (peptide nucleic acid, PNA) может стать решением этой проблемы, разделяя во времени введение таргетирующей молекулы и терапевтического радионуклида.

Исследование проводилось на мышиной модели опухоли 4T1. Были синтезированы и оценены четыре конструкции: 68Ga-EB-RGD, 68Ga-cPNA-PNA-EB-RGD, 161Tb-EB-RGD и 161Tb-cPNA-PNA-EB-RGD. Все препараты продемонстрировали эффективность мечения свыше 80% и высокую стабильность в фосфатно-солевом буфере.

Сравнивались три группы:

• Группа обычной терапии (161Tb-EB-RGD)
• Группа претаргетированной терапии (161Tb-cPNA-PNA-EB-RGD)
• Контрольная группа

161Tb-EB-RGD и 161Tb-cPNA-PNA-EB-RGD показали сопоставимый захват опухолевыми клетками и индукцию апоптоза (0.95-кратное соотношение). Способность связывания между претаргетирующим рецептором PNA-EB-RGD и лигандом cPNA достигла 80%.

Критическое преимущество претаргетирования — биораспределение в крови: группа претаргетирования (161Tb-cPNA-PNA-EB-RGD) показала 32-кратно более низкие значения по сравнению с группой обычной терапии (161Tb-EB-RGD): 0.37 ± 0.05 %ID/g vs. 11.93 ± 0.62 %ID/g (P < 0.05).

Биораспределение в опухолевых клетках 4T1 составило 8.77 ± 0.16 %ID/g для 161Tb-EB-RGD и 3.86 ± 0.21 %ID/g для 161Tb-cPNA-PNA-EB-RGD.

Группа обычной терапии (161Tb-EB-RGD) продемонстрировала наилучшую терапевтическую эффективность, превосходя группу претаргетирования (161Tb-cPNA-PNA-EB-RGD), которая в свою очередь значимо превзошла контрольную группу: 345.09 ± 4.93 vs. 100.76 ± 12.20 vs. 183.02 ± 12.94 mm³ (P < 0.05).

Значимых патологических изменений в жизненно важных органах обработанных животных обнаружено не было. Ex vivo анализ опухолевой ткани подтвердил выявленные терапевтические тенденции.

Претаргетированная радионуклидная терапия с 161Tb на основе PNA по сравнению с обычной (непретаргетированной) радионуклидной терапией:

• Снизила системное радиационное воздействие
• Значимо уменьшила гематотоксичность благодаря резкому снижению содержания в крови
• Эффективно подавила рост опухоли у опухоленосящих мышей

Хотя традиционный подход показал несколько лучшую противоопухолевую эффективность (вероятно, за счёт большего накопления в опухоли), претаргетирование обеспечивает существенно более благоприятный профиль безопасности, что может быть критически важно для клинического применения при длительной терапии.