Лечение пациентов с НСЛК, имеющих мутации EGFR, стало более индивидуализированным с появлением новых целевых стратегий, биспецифических антител, антитело-лекарственных конъюгатов (ADC) и протоколов поддерживающей терапии. В этом материале эксперты отвечают на частые вопросы о лечении таких пациентов.
Нина ДиПьерро, PharmD, BCOP, подчеркивает, что результаты биомаркерного тестирования могут радикально изменить оптимальный подход к первой линии лечения. Мутации EGFR часто имеют ограниченную эффективность при стандартном иммунотерапевтическом подходе, и последовательное применение иммунотерапии перед ингибитором тирозинкиназы EGFR может увеличить риск серьезных токсических реакций, таких как пневмонит или иммуномедиатированный гепатит.
Нина ДиПьерро, PharmD, BCOP, подчеркивает, что тканевое тестирование остается стандартным подходом и часто доступно из диагностической биопсии, но жидкостная биопсия может быть полезной, поскольку она менее инвазивна и может вернуть результаты быстрее. Однако жидкостная биопсия может производить ложноотрицательные результаты, особенно когда шеддинг ДНК опухоли низок или пациент отвечает на терапию.
Нина ДиПьерро, PharmD, BCOP, подчеркивает, что НСЛК с мутацией EGFR включает в себя несколько субтипов, а не является единым заболеванием. Таким образом, выбор лечения зависит от субтипа. Наиболее распространенные сенсибилизирующие изменения EGFR включают делеции экзона 19 и замену L858R в экзоне 21, и для них есть сильные данные для установленных терапевтических подходов. Нераспространенные мутации, такие как G719X, S768I и L861Q, требуют более тонкого подхода, поскольку доказательная база для них меньше, хотя афатиниб и осимертиниб показали активность, и новые комбинации исследуются.
Алия «Лия» Линч, PharmD, BCOP, подчеркивает, что решение о первой линии лечения теперь требует более индивидуализированного обсуждения, чем когда монотерапия осимертинибом была доминирующим стандартом. Комбинированные подходы, такие как осимертиниб плюс химиотерапия или амивантаб плюс лазертиниб, показали улучшенные результаты в основных исследованиях, но они также увеличивают риск токсичности и требуют мониторинга и доступа к клинике. Факторы пациента, такие как вовлечение центральной нервной системы, высокий риск комутаций, статус производительности, функция почек, цели лечения и готовность или способность посещать клинику, могут все влиять на обсуждение.
Нина ДиПьерро, PharmD, BCOP, подчеркивает, что поддерживающая терапия должна начинаться при инициации лечения, а не после того, как токсичность уже повлияла на повседневную жизнь. Для дерматологической токсичности подход COCOON включает раннюю пероральную доксициклин или миноциклин, направленную на кожу топическую клиндамицин после периода пероральной антибиотикотерапии, хлоргексидин для ногтей и регулярное увлажнение кожи. Этот усиленный подход был показан для уменьшения степени 2 или выше дерматологических токсических реакций с использованием амивантаба плюс лазертиниба.
Нина ДиПьерро, PharmD, BCOP, подчеркивает, что амивантаб плюс лазертиниб был связан с увеличением риска венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в исследовании MARIPOSA, и многие события произошли в течение первых 4 месяцев лечения. Поэтому профилактическая антикоагуляция теперь рекомендуется в течение первых 4 месяцев лечения. Клинически, новый диспноэ во время раннего лечения не должен быть отвергнут как обычное. Пациенты должны быть оценены быстро для ВТЭ, включая возможный легочный эмболизм, и команда ухода должна определить, является ли план антикоагуляции подходящим для индивидуального пациента.
Нина ДиПьерро, PharmD, BCOP, подчеркивает, что подкожный амивантаб может уменьшить нагрузку на лечение, сократив время администрирования и уменьшив частоту реакций, связанных с инфузией, при сохранении эффективности. В исследовании PALOMA-3 подкожный амивантаб плюс лазертиниб был связан с частотой реакций, связанных с инфузией, 13% против 66% с внутривенным амивантабом плюс лазертинибом, с похожими скоростями ответа (30% против 33%, соответственно).
Нина ДиПьерро, PharmD, BCOP, подчеркивает, что пациенты должны понимать, что сыпь, сухость кожи, паронихия и диарея являются общими и управляемыми, когда они распознаются рано. Акнеформная сыпь часто возникает в течение первых 2 недель и может вовлекать лицо, грудь, спину или кожу головы. Управление может включать увлажнители, топические стероиды, тетрациклин-класс антибиотики и приостановку дозы или уменьшение дозы в зависимости от тяжести. Паронихия часто происходит позже и может быстро стать болезненной, поэтому обрезка ногтей, свободная обувь, избежание агрессивных маникюров или педикюров и раннее топическое вмешательство имеют значение. Диарея является более частой при пероральных ингибиторах тирозинкиназы EGFR и обычно управляется с помощью антидиарейных средств и поддерживающей терапии, с модификацией дозы при необходимости.
Алия «Лия» Линч, PharmD, BCOP, подчеркивает, что повторное биомаркерное тестирование может помочь идентифицировать механизмы резистентности, такие как мутация EGFR C797S, off-target механизмы, такие как амплификация MET или фузии BRAF, или гистологическую трансформацию в рак легкого с малыми клетками. Эти находки могут влиять на выбор последующей терапии. Например, исследование SACHI подчеркнуло потенциальную ценность целевой терапии EGFR-мутированного, MET-амплифицированного НСЛК саволитинибом плюс осимертинибом после неудачи на терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR.
Алия «Лия» Линч, PharmD, BCOP, подчеркивает, что датовотамаб дерукстекан (Dato-DXd) является антителом, направленным на TROP2, поэтому его профиль безопасности отличается от профилей ингибиторов тирозинкиназы EGFR и амивантаба. В анализе TROPION-Lung01/Lung05 токсичности включали стоматит/оральный мукозит и глазные поверхностные события. Практическая консультация включает профилактическую стероид-содержащую полоскание рта, когда доступно, хорошую гигиену полости рта, криотерапию во время инфузии, избежание раздражающих продуктов, увлажняющие глазные капли, избежание контактных линз, когда подходящее, и базовую плюс ежегодную оценку глаз.
Важно дождаться результатов биомаркерного тестирования перед началом первой линии системной терапии при продвинутом НСЛК. Результаты биомаркеров могут радикально изменить оптимальный подход первой линии. Туморы с мутацией EGFR часто имеют ограниченную эффективность от стандартных иммунных чекпойнт-ингибиторов, а последовательное применение иммунотерапии перед ингибитором тирозинкиназы EGFR может увеличить риск серьезных токсичностей, таких как пневмонит или иммуномедиаторный гепатит. Если пациент клинически стабилен, ожидание результатов молекулярного тестирования помогает避ать начала лечения, которое может быть менее эффективным или трудно последовательно безопасным. Если лечение не может ждать, я бы предпочел химиотерапевтический дуэт, приостановив иммунотерапию до тех пор, пока не будут доступны результаты драйверных мутаций.
Тканевое тестирование остается стандартным подходом и часто доступно из диагностической биопсии, но жидкостное тестирование может быть полезным, потому что оно менее инвазивно и может вернуть результаты быстрее. Однако жидкостное тестирование может давать ложноотрицательные результаты, особенно когда шеддинг ДНК опухоли низок или пациент отвечает на терапию. В практике многие команды используют тканевое и жидкостное тестирование в тандеме, когда требуются быстрые результаты или ткань ограничена. Ключевым является использование платформы, которая достаточно широкая, чтобы обнаруживать клинически значимые изменения, и понимание сильных и слабых сторон каждого анализа, времени возврата результатов и ограничений.